특발성 폐섬유증(IPF) 치료를 위한 TDI01 현탁액의 유효성 및 안전성을 평가하는 적응형 설계 임상시험

포함 기준:

1. IPF로 진단됨

   1. 선별 전 확진: 미국 흉부 학회(ATS), 유럽 호흡기 학회(ERS), 일본 호흡기 학회(JRS), 라틴 아메리카 흉부 학회(ALAT)의 2022년 임상 진료 지침 원칙(부록 1 참조)에 따라 진단되었으며, 연구자들이 방문 1 이전 12개월 이내에 시행한 흉부 고해상도 CT(HRCT)와 수술적 폐 생검 또는 경기관지 폐 냉동 생검(가능한 경우)을 바탕으로 확인함;
   2. 선별 시 IPF 진단 재확인: 그리고 방문 2 이전에, 독립적인 영상 검토 전문가 패널이 HRCT(동일 기관에서 무작위 배정 전 3개월 이내의 HRCT 허용)를 검토하고 IPF에 대한 통상성 간질성 폐렴(UIP) 또는 가능성 있는 UIP의 임상 진단과 일치함을 확인함. "UIP 여부 불명확" HRCT 소견을 보이는 대상자의 경우, 지역(이전) 수술적 폐 생검 또는 경기관지 폐 냉동 생검을 시행한 적이 있다면 병리 슬라이드를 중앙 검토 및 평가를 위해 제출해야 함. 조직병리학적 특징이 "UIP" 또는 "가능성 있는 UIP"를 보인다면 IPF의 임상 진단을 확인할 수 있음;
2. 본 임상 연구에 자발적으로 참여하고 연구 시작 전에 동의서에 서명함;
3. 동의서 서명 시점에 연령이 40-80세(40세 및 80세 포함)이며 성별에 관계없음;
4. 가임 가능한 여성 또는 남성 대상자는 동의서 서명 시점부터 연구용 의약품 마지막 투여 후 90일까지 고효율 피임 조치(19.8의 부록 8 참조)를 사용하는 데 동의하고 약속함;

5. 방문 1 이전 최소 8주간 안정된 질환. 환자는 다음 두 기준 중 하나를 충족해야 함:

   1. 방문 1 이전 최소 8주간 닌테다닙 및/또는 피르페니돈 치료를 받지 않음(닌테다닙/피르페니돈 치료를 받지 않은 환자와 닌테다닙/피르페니돈 치료에 실패한 환자 포함);
   2. 또는 방문 1 이전 최소 12주간 닌테다닙 또는 피르페니돈의 안정된* 요법을 지속적으로 받아왔으며, 무작위 배정 후 이 배경 치료를 안정적으로 계속 받을 계획임 [*안정된 치료는 환자가 변경되지 않은 용량의 피르페니돈(400 mg 1일 3회 이상) 또는 닌테다닙(100 mg 1일 2회 이상)으로 지속 치료를 일반적으로 견딜 수 있는 것으로 정의됨];
6. 선별 및 기저선에서 1초간 노력성 호기량(FEV1)/노력성 폐활량(FVC) 비율 ≥ 0.70;
7. 선별 및 기저선에서 예측 FVC%가 50% 초과(포함);
8. 선별 및 기저선에서 예측 정상값 대비 교정 DLco(Hb 교정) 백분율이 30% 초과(포함);
9. 선별 전 4주 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 세균, 바이러스, 기생충 또는 진균 감염이 있으나, 감염이 선별 기간 중 연구자에 의해 치유된 것으로 판단됨;
10. 연구자의 평가에서 대상자가 연구 계획서 요구사항을 준수하고 방문에 참석할 의향과 능력이 있음.

제외 기준:

포함 기준

다음 각 기준을 충족하는 대상자는 본 연구에 참여할 수 있음:

1. IPF로 진단됨

   1. 선별 전 확진: 미국 흉부 학회(ATS), 유럽 호흡기 학회(ERS), 일본 호흡기 학회(JRS), 라틴 아메리카 흉부 학회(ALAT)의 2022년 임상 진료 지침 원칙(부록 1 참조)에 따라 진단되었으며, 연구자들이 방문 1 이전 12개월 이내에 시행한 흉부 고해상도 CT(HRCT)와 수술적 폐 생검 또는 경기관지 폐 냉동 생검(가능한 경우)을 바탕으로 확인함;
   2. 선별 시 IPF 진단 재확인: 그리고 방문 2 이전에, 독립적인 영상 검토 전문가 패널이 HRCT(동일 기관에서 무작위 배정 전 3개월 이내의 HRCT 허용)를 검토하고 IPF에 대한 통상성 간질성 폐렴(UIP) 또는 가능성 있는 UIP의 임상 진단과 일치함을 확인함. "UIP 여부 불명확" HRCT 소견을 보이는 대상자의 경우, 지역(이전) 수술적 폐 생검 또는 경기관지 폐 냉동 생검을 시행한 적이 있다면 병리 슬라이드를 중앙 검토 및 평가를 위해 제출해야 함. 조직병리학적 특징이 "UIP" 또는 "가능성 있는 UIP"를 보인다면 IPF의 임상 진단을 확인할 수 있음;
2. 본 임상 연구에 자발적으로 참여하고 연구 시작 전에 동의서에 서명함;
3. 동의서 서명 시점에 연령이 40-80세(40세 및 80세 포함)이며 성별에 관계없음;
4. 가임 가능한 여성 또는 남성 대상자는 동의서 서명 시점부터 연구용 의약품 마지막 투여 후 90일까지 고효율 피임 조치(19.8의 부록 8 참조)를 사용하는 데 동의하고 약속함;

5. 방문 1 이전 최소 8주간 안정된 질환. 환자는 다음 두 기준 중 하나를 충족해야 함:

   1. 방문 1 이전 최소 8주간 닌테다닙 및/또는 피르페니돈 치료를 받지 않음(닌테다닙/피르페니돈 치료를 받지 않은 환자와 닌테다닙/피르페니돈 치료에 실패한 환자 포함);
   2. 또는 방문 1 이전 최소 12주간 닌테다닙 또는 피르페니돈의 안정된* 요법을 지속적으로 받아왔으며, 무작위 배정 후 이 배경 치료를 안정적으로 계속 받을 계획임 [*안정된 치료는 환자가 변경되지 않은 용량의 피르페니돈(400 mg 1일 3회 이상) 또는 닌테다닙(100 mg 1일 2회 이상)으로 지속 치료를 일반적으로 견딜 수 있는 것으로 정의됨];
6. 선별 및 기저선에서 1초간 노력성 호기량(FEV1)/노력성 폐활량(FVC) 비율 ≥ 0.70;
7. 선별 및 기저선에서 예측 FVC%가 50% 초과(포함);
8. 선별 및 기저선에서 예측 정상값 대비 교정 DLco(Hb 교정) 백분율이 30% 초과(포함);
9. 선별 전 4주 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 세균, 바이러스, 기생충 또는 진균 감염이 있으나, 감염이 선별 기간 중 연구자에 의해 치유된 것으로 판단됨;
10. 연구자의 평가에서 대상자가 연구 계획서 요구사항을 준수하고 방문에 참석할 의향과 능력이 있음.

제외 기준

다음 기준 중 어느 하나에 해당하는 대상자는 본 연구에 참여할 수 없음:

1. 가정 또는 직업적 환경 노출, 결합 조직 질환, 약물 등과 같은 간질성 폐질환의 다른 알려진 원인;
2. IPF 외에 다른 임상적으로 유의한 폐질환(예: 천식, COPD 또는 유의한 기도 폐쇄[FEV1/FVC 비율 <0.7], 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴 등)을 동반함;
3. 선별 후 12개월 이내에 폐 이식을 계획 중인 환자;
4. 선별 전 12개월 이내에 활동성 결핵, 또는 선별 기간 중 전신 치료가 필요한 활동성 세균, 바이러스, 기생충 또는 진균 감염;
5. 연구자가 선별 시 IPF 상태를 불안정한 것으로 평가하거나, 선별 전 8주 이내 및/또는 선별 기간 중 IPF의 급성 악화를 경험한 대상자;

6. 무작위 배정 전 4주 이내에 다음 치료 중 어느 하나를 사용함:

   1. IPF 치료 약물, 닌테다닙 또는 피르페니돈의 불안정한 치료, > 15 mg/d 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량의 다른 글루코코르티코이드, 호흡기/폐적 이유로 글루코코르티코이드 외의 면역조절제 사용; [안정된 치료는 개별 환자가 변경되지 않은 용량의 피르페니돈(400 mg 1일 3회 이상) 또는 닌테다닙(100 mg 1일 2회 이상)으로 최소 8주간 지속 치료를 일반적으로 견딜 수 있는 것으로 정의됨];
   2. 강력한 CYP3A4 억제제(리토나비르, 클래리스로마이신, 이델라리시브 등 포함하되 이에 국한되지 않음, 자세한 내용은 부록 4 참조);
   3. CYP2C9의 치료 창이 좁은 기질(와파린, 톨부타미드, 페니토인 등) 및 P-gp의 민감 기질(디곡신 등);
   4. ROCK2 억제제(벨루모수딜);
7. 선별 전 5년 이내 악성 종양 병력(적절히 치료된 피부 기저 세포암 또는 제자리 피부 편평 세포암 또는 자궁경부 제자리암 환자 제외);
8. 선별 전 중등도에서 중증 간기능 부전(Child-Pugh B급 또는 C급);
9. 선별 및 기저선에서 다음 기준 중 어느 하나를 초과하는 검사실 검사 결과: 총 빌리루빈 >1.5×ULN 또는 AST/ALT>2×ULN, 혈청 CK>1.5×ULN;
10. 선별 시 조절되지 않은 B형 간염 바이러스 감염(HBsAg 양성 및 HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) 또는 C형 간염 바이러스 감염(anti-HCV 및 HCV-RNA 양성);

11. 선별 전 6개월 이내에 불안정하거나 악화된 심장 질환 병력이 있음. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음:

    1. 불안정 협심증;
    2. 심근 경색;
    3. 입원이 필요하거나 NYHA III/IV급의 울혈성 심부전(CCF);
    4. 조절되지 않는 중증 부정맥.
12. 가족력 중 긴 QT 증후군 또는 급사, 또는 선별 및 기저선에서 임상적으로 유의한 심전도 이상. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음: QTcF 간격 > 470 ms(여성) 또는 >450 ms(남성), 심방 세동 또는 심방 조동, 2도 또는 3도 방실 차단, 좌각 차단;
13. 선별 및 기저선에서 수축기 혈압(SBP) >160 mmHg 또는 이완기 혈압(DBP) >100 mmHg(최소 5분 휴식 후 측정하며, 재확인 시에도 이 기준을 충족함을 확인);
14. 선별 전 12개월 이내에 입원을 초래한 뇌혈관 사건. 뇌내출혈, 지주막하 출혈, 뇌졸중 등을 포함하되 이에 국한되지 않음;
15. 선별 및 기저선에서 크레아티닌 청소율(CLcr) <50 mL/min, Cockcroft-Gault 공식 사용 계산: [140 - 연령(세)] [체중(kg)] × (0.85, 여성인 경우) / [72 × 혈청 크레아티닌(mg/dL)];
16. 6분 보행 거리(6MWD) 또는 폐기능 검사(PFT)를 완료할 수 없음;
17. 선별 전 3개월 이내 흡연 병력 또는 연구 기간 중 금연 실천을 원하지 않음;
18. 선별 전 6개월 이내 빈번한 알코올 사용[주당 21 단위 이상(1 단위 = 맥주 360 mL 또는 알코올 도수 40% 주류 45 mL 또는 와인 150 mL)], 또는 연구 기간 중 알코올 섭취량을 주당 21 단위 이내로 줄이기를 원하지 않음;
19. 선별 전 6개월 이내 약물 남용 병력;
20. 임신 또는 수유 중;
21. 선별 시 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 항체 검사 결과가 음성이 아님;
22. TDI01 현탁액의 성분 중 어느 하나에 대한 알레르기;
23. 다른 임상 연구의 마지막 투여가 선별 전 3개월 또는 5 반감기 이내에 이루어짐(둘 중 더 긴 기간);
24. 선별 전 3개월 이내 주요 수술(전신 마취 수술), 또는 연구 기간 중 계획된 수술로 연구자가 연구 종료점 판단에 영향을 미칠 것으로 간주함;
25. 연구자가 대상자가 다른 전신 또는 장기 질환의 불안정 상태를 가지고 있어 안전성 또는 순응도, 약물 흡수에 손상을 주거나 연구 평가를 완료하지 못하게 하는 다른 상황을 초래할 수 있다고 평가함.