A Adaptive Design Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of TDI01 Suspension in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnostikován s IPF

   1. Potvrzená diagnóza před screeningem: Diagnóza byla stanovena podle zásad klinických pokynů z roku 2022 Americké hrudní společnosti (ATS), Evropské respirační společnosti (ERS), Japonské respirační společnosti (JRS) a Latinskoamerické hrudní společnosti (ALAT) (viz Příloha 1), potvrzena vyšetřovateli na základě hrudního vysokorozlišovacího CT (HRCT) provedeného do 12 měsíců před Návštěvou 1, a chirurgické biopsie plic nebo transbronchiální kryobiopsie plic (pokud je k dispozici);
   2. Opětovné potvrzení diagnózy IPF při screeningu: A před Návštěvou 2 nezávislá zobrazovací revizní komise expertů přezkoumala a potvrdila, že HRCT (HRCT do 3 měsíců před randomizací na stejném místě bylo akceptováno) je v souladu s klinickou diagnózou obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) nebo pravděpodobné UIP pro IPF. U subjektů s nálezem HRCT „neurčité pro UIP“, pokud byla provedena místní (předchozí) chirurgická biopsie plic nebo transbronchiální kryobiopsie plic, musí být patologické sklíčka odeslány k centrálnímu přezkoumání a posouzení. Pokud histopatologické znaky ukazují „UIP“ nebo „pravděpodobné UIP“, může být klinická diagnóza IPF potvrzena;
2. Dobrovolně se účastní této klinické studie a podepíše informovaný souhlas před zahájením studie;
3. Věk je 40–80 let (včetně 40 a 80 let) v době podpisu informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví;
4. Ženské nebo mužské subjekty schopné reprodukce souhlasí a zavazují se používat vysoce účinná antikoncepční opatření (viz Příloha 8 v 19.8) od doby podpisu informovaného souhlasu až do 90 dnů po poslední dávce zkoumaného léčivého přípravku;

5. Stabilní onemocnění po dobu alespoň 8 týdnů před Návštěvou 1. Pacienti musí splňovat jedno z následujících dvou kritérií:

   1. Nedostávali léčbu nintedanibem a/nebo pirfenidonem po dobu alespoň 8 týdnů před Návštěvou 1 (včetně pacientů neléčených nintedanibem/pirfenidonem a těch, u kterých léčba nintedanibem/pirfenidonem selhala);
   2. Nebo užívají stabilní* režim nintedanibu nebo pirfenidonu po dobu alespoň 12 týdnů před Návštěvou 1 a plánují pokračovat v tomto základním léčebném režimu stabilně po randomizaci [*stabilní léčba je definována jako schopnost pacienta obecně tolerovat kontinuální léčbu nezměněnou dávkou pirfenidonu (400 mg TID a výše) nebo nintedanibu (100 mg BID a výše)];
6. Při screeningu a na výchozí hodnotě je poměr nuceného výdechového objemu za jednu sekundu (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Při screeningu a na výchozí hodnotě je FVC% předpokládané hodnoty větší než 50 % (včetně);
8. DLco (korigováno na Hb) procento předpokládané normální hodnoty je větší než 30 % (včetně) při screeningu a na výchozí hodnotě;
9. Aktivní bakteriální, virová, parazitární nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu do 4 týdnů před screeningem, ale infekce je podle vyšetřovatele vyléčena během screeningového období;
10. Podle posouzení vyšetřovatele je subjekt ochoten a schopen dodržovat požadavky protokolu a účastnit se návštěv.

Kritéria pro vyloučení:

Kritéria pro zařazení

Subjekty, které splňují každé z následujících kritérií, budou moci participovat v této studii:

1. Diagnostikován s IPF

   1. Potvrzená diagnóza před screeningem: Diagnóza byla stanovena podle zásad klinických pokynů z roku 2022 Americké hrudní společnosti (ATS), Evropské respirační společnosti (ERS), Japonské respirační společnosti (JRS) a Latinskoamerické hrudní společnosti (ALAT) (viz Příloha 1), potvrzena vyšetřovateli na základě hrudního vysokorozlišovacího CT (HRCT) provedeného do 12 měsíců před Návštěvou 1, a chirurgické biopsie plic nebo transbronchiální kryobiopsie plic (pokud je k dispozici);
   2. Opětovné potvrzení diagnózy IPF při screeningu: A před Návštěvou 2 nezávislá zobrazovací revizní komise expertů přezkoumala a potvrdila, že HRCT (HRCT do 3 měsíců před randomizací na stejném místě bylo akceptováno) je v souladu s klinickou diagnózou obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) nebo pravděpodobné UIP pro IPF. U subjektů s nálezem HRCT „neurčité pro UIP“, pokud byla provedena místní (předchozí) chirurgická biopsie plic nebo transbronchiální kryobiopsie plic, musí být patologické sklíčka odeslány k centrálnímu přezkoumání a posouzení. Pokud histopatologické znaky ukazují „UIP“ nebo „pravděpodobné UIP“, může být klinická diagnóza IPF potvrzena;
2. Dobrovolně se účastní této klinické studie a podepíše informovaný souhlas před zahájením studie;
3. Věk je 40–80 let (včetně 40 a 80 let) v době podpisu informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví;
4. Ženské nebo mužské subjekty schopné reprodukce souhlasí a zavazují se používat vysoce účinná antikoncepční opatření (viz Příloha 8 v 19.8) od doby podpisu informovaného souhlasu až do 90 dnů po poslední dávce zkoumaného léčivého přípravku;

5. Stabilní onemocnění po dobu alespoň 8 týdnů před Návštěvou 1. Pacienti musí splňovat jedno z následujících dvou kritérií:

   1. Nedostávali léčbu nintedanibem a/nebo pirfenidonem po dobu alespoň 8 týdnů před Návštěvou 1 (včetně pacientů neléčených nintedanibem/pirfenidonem a těch, u kterých léčba nintedanibem/pirfenidonem selhala);
   2. Nebo užívají stabilní* režim nintedanibu nebo pirfenidonu po dobu alespoň 12 týdnů před Návštěvou 1 a plánují pokračovat v tomto základním léčebném režimu stabilně po randomizaci [*stabilní léčba je definována jako schopnost pacienta obecně tolerovat kontinuální léčbu nezměněnou dávkou pirfenidonu (400 mg TID a výše) nebo nintedanibu (100 mg BID a výše)];
6. Při screeningu a na výchozí hodnotě je poměr nuceného výdechového objemu za jednu sekundu (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Při screeningu a na výchozí hodnotě je FVC% předpokládané hodnoty větší než 50 % (včetně);
8. DLco (korigováno na Hb) procento předpokládané normální hodnoty je větší než 30 % (včetně) při screeningu a na výchozí hodnotě;
9. Aktivní bakteriální, virová, parazitární nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu do 4 týdnů před screeningem, ale infekce je podle vyšetřovatele vyléčena během screeningového období;
10. Podle posouzení vyšetřovatele je subjekt ochoten a schopen dodržovat požadavky protokolu a účastnit se návštěv.

Kritéria pro vyloučení

Subjekty, které splňují jakékoli z následujících kritérií, nebudou moci participovat v této studii:

1. Jiné známé příčiny intersticiálního plicního onemocnění, jako je domácí nebo pracovní expozice prostředí, onemocnění pojivové tkáně, léky atd.;
2. S jinými klinicky významnými plicními onemocněními kromě IPF (jako je astma, CHOPN nebo významná obstrukce dýchacích cest [poměr FEV1/FVC <0,7], hypersenzitivní pneumonitida, eozinofilní pneumonie atd.);
3. Pacienti, kteří plánují podstoupit transplantaci plic do 12 měsíců po screeningu;
4. Aktivní infekce tuberkulózy do 12 měsíců před screeningem, nebo jakákoli aktivní bakteriální, virová, parazitární nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu během screeningového období;
5. Subjekty, u kterých je stav IPF podle posouzení vyšetřovatele nestabilní při screeningu, nebo které měly akutní exacerbaci IPF do 8 týdnů před screeningem a/nebo během screeningového období;

6. Použití kterékoli z následujících léčeb do 4 týdnů před randomizací:

   1. Léčivé přípravky pro IPF, nestabilní léčba nintedanibem nebo pirfenidonem, > 15 mg/d prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných glukokortikoidů, použití imunomodulačních léčivých přípravků jiných než glukokortikoidů z důvodu respiračních/plicních; [Stabilní léčba je definována jako schopnost jednotlivého pacienta obecně tolerovat kontinuální léčbu nezměněnou dávkou pirfenidonu (400 mg TID a výše) nebo nintedanibu (100 mg BID a výše) po dobu alespoň 8 týdnů];
   2. Silné inhibitory CYP3A4 (včetně, ale neomezující se na ritonavir, klarithromycin, idelalisib atd., viz podrobnosti v Příloze 4);
   3. Substráty s úzkým terapeutickým oknem CYP2C9 (jako je warfarin, tolbutamid a fenytoin) a citlivé substráty P-gp (jako je digoxin);
   4. Inhibitor ROCK2 (belumosudil);
7. Anamnéza maligního tumoru do 5 let před screeningem (kromě pacientů s adekvátně léčeným bazocelulárním karcinomem kůže nebo spinocelulárním karcinomem kůže in situ nebo karcinomem in situ děložního hrdla);
8. Středně těžká až těžká jaterní insuficience (Child-Pugh třída B nebo C) před screeningem;
9. Výsledky laboratorních testů překračující kterékoli z následujících kritérií při screeningu a na výchozí hodnotě: Celkový bilirubin >1,5×ULN nebo AST/ALT>2×ULN, sérová CK>1,5×ULN;
10. Nekontrolovaná infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) nebo infekce virem hepatitidy C (anti-HCV a HCV-RNA pozitivní) při screeningu;

11. S anamnézou nestabilní nebo zhoršující se srdeční poruchy do 6 měsíců před screeningem, včetně, ale neomezující se na následující:

    1. Nestabilní angina pectoris;
    2. Infarkt myokardu;
    3. CCF vyžadující hospitalizaci nebo NYHA třída III/IV;
    4. Nekontrolovaná závažná arytmie.
12. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo náhlé smrti, nebo klinicky významné abnormality na EKG při screeningu a na výchozí hodnotě, včetně, ale neomezující se na: Interval QTcF > 470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži), fibrilace síní nebo flutter síní, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, blokáda levého raménka Tawarova;
13. SBP >160 mmHg nebo DBP >100 mmHg při screeningu a na výchozí hodnotě (měřeno po alespoň 5 minutách odpočinku a potvrzeno jedním přeměřením, že stále splňuje tento standard);
14. Cévní mozková příhoda vedoucí k hospitalizaci do 12 měsíců před screeningem, včetně, ale neomezující se na hematoencefalon, subarachnoidální krvácení, cévní mozkovou příhodu atd.;
15. Clearance kreatininu (CLcr) <50 mL/min při screeningu a na výchozí hodnotě, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce: [140 - věk (roky)] [hmotnost (kg)] × (0,85, pokud žena) / [72 × krevní kreatinin (mg/dL)];
16. Neschopnost dokončit vzdálenost ušlou za šest minut chůze (6MWD) nebo test plicních funkcí (PFT);
17. Anamnéza kouření do 3 měsíců před screeningem nebo neochota praktikovat abstinenci od kouření během studie;
18. Časté užívání alkoholu [více než 21 jednotek alkoholu týdně (1 jednotka = 360 ml piva nebo 45 ml 40% alkoholu nebo 150 ml vína)] do 6 měsíců před screeningem, nebo neochota snížit příjem alkoholu na maximálně 21 jednotek během studie;
19. Anamnéza zneužívání drog do 6 měsíců před screeningem;
20. Těhotenství nebo kojení;
21. Výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) je ne-negativní při screeningu;
22. Alergie na jakoukoli složku suspenze TDI01;
23. Poslední dávka v jiných klinických studiích byla podána do 3 měsíců nebo 5 poločasů před screeningem, podle toho, co je delší;
24. Velká operace (chirurgický zákrok v celkové anestezii) do 3 měsíců před screeningem, nebo plánovaná operace během studie, která je podle vyšetřovatele považována za ovlivňující posouzení studijních koncových bodů;
25. Vyšetřovatel posoudí, že subjekt má nestabilní stav jiných systémových nebo orgánových onemocnění, což může ohrozit jeho bezpečnost nebo compliance, ovlivnit absorpci léčiva nebo vést k dalším stavům, které mu zabrání dokončit studijní hodnocení.