A Adaptive Design Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of TDI01 Suspension in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

Kryteria włączenia:

1. Rozpoznanie IPF

   1. Potwierdzone rozpoznanie przed badaniem przesiewowym: Rozpoznanie ustalono zgodnie z zasadami wytycznych praktyki klinicznej z 2022 roku Amerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej (ATS), Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ERS), Japońskiego Towarzystwa Oddechowego (JRS) i Łacińskoamerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej (ALAT) (patrz Załącznik 1), potwierdzone przez badaczy na podstawie wysokorozdzielczej tomografii komputerowej klatki piersiowej (HRCT) wykonanej w ciągu 12 miesięcy przed Wizytą 1 oraz biopsji chirurgicznej płuca lub kriobiopsji przezoskrzelowej płuca (jeżeli dostępna);
   2. Ponowne potwierdzenie rozpoznania IPF podczas badania przesiewowego: Oraz przed Wizytą 2, niezależny panel ekspertów ds. przeglądu obrazowania przejrzał i potwierdził, że HRCT (HRCT wykonana w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją w tej samej placówce była akceptowana) jest zgodna z klinicznym rozpoznaniem zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP) lub prawdopodobnego UIP dla IPF. Dla pacjentów z wynikiem HRCT „nieokreślonym dla UIP”, jeżeli wykonano lokalną (poprzednią) biopsję chirurgiczną płuca lub kriobiopsję przezoskrzelową płuca, preparaty patologiczne muszą zostać przesłane do centralnego przeglądu i oceny. Jeżeli cechy histopatologiczne wykazują „UIP” lub „prawdopodobny UIP”, kliniczne rozpoznanie IPF może zostać potwierdzone;
2. Dobrowolnie uczestniczy w tym badaniu klinicznym i podpisuje formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem badania;
3. Wiek wynosi 40-80 lat (włącznie z 40 i 80 rokiem życia) w momencie podpisywania formularza świadomej zgody, niezależnie od płci;
4. Kobiety lub mężczyźni zdolni do prokreacji zgadzają się i zobowiązują do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych (patrz Załącznik 8 w punkcie 19.8) od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 90 dni po ostatniej dawce badanego produktu leczniczego;

5. Stabilna choroba przez co najmniej 8 tygodni przed Wizytą 1. Pacjenci muszą spełniać jedno z dwóch następujących kryteriów:

   1. Nie otrzymywali leczenia nintedanibem i/lub pirfenidonem przez co najmniej 8 tygodni przed Wizytą 1 (w tym pacjenci nieleczeni nintedanibem/pirfenidonem oraz ci, u których leczenie nintedanibem/pirfenidonem zakończyło się niepowodzeniem);
   2. Lub otrzymują stabilny* schemat nintedanibu lub pirfenidonu przez co najmniej 12 tygodni przed Wizytą 1 i planują kontynuować tę terapię tła stabilnie po randomizacji [*leczenie stabilne definiuje się jako zdolność pacjenta do ogólnej tolerancji ciągłego leczenia niezmienioną dawką pirfenidonu (400 mg TID i więcej) lub nintedanibu (100 mg BID i więcej)];
6. Podczas badania przesiewowego i na wyjściu, stosunek natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) do pojemności życiowej wymuszonej (FVC) ≥ 0,70;
7. Podczas badania przesiewowego i na wyjściu, procent przewidywanej FVC jest większy niż 50% (włącznie);
8. Procent przewidywanej prawidłowej wartości DLco (skorygowany o Hb) jest większy niż 30% (włącznie) podczas badania przesiewowego i na wyjściu;
9. Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, pasożytnicza lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, ale infekcja została uznana przez badacza za wyleczoną w okresie badania przesiewowego;
10. Według oceny badacza, pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu oraz uczestniczenia w wizytach.

Kryteria wykluczenia:

Kryteria włączenia

Pacjenci spełniający każde z poniższych kryteriów będą mogli wziąć udział w tym badaniu:

1. Rozpoznanie IPF

   1. Potwierdzone rozpoznanie przed badaniem przesiewowym: Rozpoznanie ustalono zgodnie z zasadami wytycznych praktyki klinicznej z 2022 roku Amerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej (ATS), Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ERS), Japońskiego Towarzystwa Oddechowego (JRS) i Łacińskoamerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej (ALAT) (patrz Załącznik 1), potwierdzone przez badaczy na podstawie wysokorozdzielczej tomografii komputerowej klatki piersiowej (HRCT) wykonanej w ciągu 12 miesięcy przed Wizytą 1 oraz biopsji chirurgicznej płuca lub kriobiopsji przezoskrzelowej płuca (jeżeli dostępna);
   2. Ponowne potwierdzenie rozpoznania IPF podczas badania przesiewowego: Oraz przed Wizytą 2, niezależny panel ekspertów ds. przeglądu obrazowania przejrzał i potwierdził, że HRCT (HRCT wykonana w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją w tej samej placówce była akceptowana) jest zgodna z klinicznym rozpoznaniem zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP) lub prawdopodobnego UIP dla IPF. Dla pacjentów z wynikiem HRCT „nieokreślonym dla UIP”, jeżeli wykonano lokalną (poprzednią) biopsję chirurgiczną płuca lub kriobiopsję przezoskrzelową płuca, preparaty patologiczne muszą zostać przesłane do centralnego przeglądu i oceny. Jeżeli cechy histopatologiczne wykazują „UIP” lub „prawdopodobny UIP”, kliniczne rozpoznanie IPF może zostać potwierdzone;
2. Dobrowolnie uczestniczy w tym badaniu klinicznym i podpisuje formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem badania;
3. Wiek wynosi 40-80 lat (włącznie z 40 i 80 rokiem życia) w momencie podpisywania formularza świadomej zgody, niezależnie od płci;
4. Kobiety lub mężczyźni zdolni do prokreacji zgadzają się i zobowiązują do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych (patrz Załącznik 8 w punkcie 19.8) od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 90 dni po ostatniej dawce badanego produktu leczniczego;

5. Stabilna choroba przez co najmniej 8 tygodni przed Wizytą 1. Pacjenci muszą spełniać jedno z dwóch następujących kryteriów:

   1. Nie otrzymywali leczenia nintedanibem i/lub pirfenidonem przez co najmniej 8 tygodni przed Wizytą 1 (w tym pacjenci nieleczeni nintedanibem/pirfenidonem oraz ci, u których leczenie nintedanibem/pirfenidonem zakończyło się niepowodzeniem);
   2. Lub otrzymują stabilny* schemat nintedanibu lub pirfenidonu przez co najmniej 12 tygodni przed Wizytą 1 i planują kontynuować tę terapię tła stabilnie po randomizacji [*leczenie stabilne definiuje się jako zdolność pacjenta do ogólnej tolerancji ciągłego leczenia niezmienioną dawką pirfenidonu (400 mg TID i więcej) lub nintedanibu (100 mg BID i więcej)];
6. Podczas badania przesiewowego i na wyjściu, stosunek natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) do pojemności życiowej wymuszonej (FVC) ≥ 0,70;
7. Podczas badania przesiewowego i na wyjściu, procent przewidywanej FVC jest większy niż 50% (włącznie);
8. Procent przewidywanej prawidłowej wartości DLco (skorygowany o Hb) jest większy niż 30% (włącznie) podczas badania przesiewowego i na wyjściu;
9. Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, pasożytnicza lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, ale infekcja została uznana przez badacza za wyleczoną w okresie badania przesiewowego;
10. Według oceny badacza, pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu oraz uczestniczenia w wizytach.

Kryteria wykluczenia

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą mogli wziąć udziału w tym badaniu:

1. Inne znane przyczyny śródmiąższowej choroby płuc, takie jak ekspozycja środowiskowa domowa lub zawodowa, choroby tkanki łącznej, leki itp.;
2. Inne klinicznie istotne choroby płuc oprócz IPF (takie jak astma, POChP lub istotna obturacja dróg oddechowych [stosunek FEV1/FVC <0,7], alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płuc itp.);
3. Pacjenci planujący przeszczep płuca w ciągu 12 miesięcy po badaniu przesiewowym;
4. Aktywna infekcja gruźlicza w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub jakakolwiek aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, pasożytnicza lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w okresie badania przesiewowego;
5. Pacjenci, u których stan IPF został oceniony przez badacza jako niestabilny podczas badania przesiewowego lub którzy mieli zaostrzenie IPF w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym i/lub w okresie badania przesiewowego;

6. Stosowanie któregokolwiek z poniższych leczenia w ciągu 4 tygodni przed randomizacją:

   1. Leki terapeutyczne IPF, niestabilne leczenie nintedanibem lub pirfenidonem, > 15 mg/d prednizonu lub równoważne dawki innych glikokortykosteroidów, stosowanie leków immunomodulujących innych niż glikokortykosteroidy z przyczyn oddechowych/płucnych; [Leczenie stabilne definiuje się jako zdolność indywidualnego pacjenta do ogólnej tolerancji ciągłego leczenia niezmienioną dawką pirfenidonu (400 mg TID i więcej) lub nintedanibu (100 mg BID i więcej) przez co najmniej 8 tygodni];
   2. Silne inhibitory CYP3A4 (w tym, ale nie ograniczając się do, rytonawiru, klarytromycyny, idelalisibu itp., szczegóły patrz Załącznik 4);
   3. Substraty o wąskim oknie terapeutycznym CYP2C9 (takie jak warfaryna, tolbutamid i fenytoina) oraz wrażliwe substraty P-gp (takie jak digoksyna);
   4. Inhibitor ROCK2 (belumosudil);
7. Wywiad w kierunku nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem pacjentów z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym skóry lub rakiem płaskonabłonkowym skóry in situ lub rakiem in situ szyjki macicy);
8. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh) przed badaniem przesiewowym;
9. Wyniki badań laboratoryjnych przekraczające którekolwiek z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego i na wyjściu: Bilirubina całkowita >1,5×ULN lub AST/ALT>2×ULN, CK w surowicy>1,5×ULN;
10. Niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA ≥ 102 IU/ml) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV i HCV-RNA dodatnie) podczas badania przesiewowego;

11. Wywiad w kierunku niestabilnej lub pogarszającej się choroby serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do poniższych:

    1. Niestabilna dławica piersiowa;
    2. Zawał mięśnia sercowego;
    3. CCF wymagające hospitalizacji lub klasa III/IV w skali NYHA;
    4. Niekontrolowane ciężkie zaburzenia rytmu serca.
12. Wywiad rodzinny zespołu długiego QT lub nagłej śmierci, lub klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG podczas badania przesiewowego i na wyjściu, w tym, ale nie ograniczając się do: odstęp QTcF > 470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni), migotanie przedsionków lub trzepotanie przedsionków, blok AV II lub III stopnia, blok lewej odnogi pęczka Hisa;
13. SBP >160 mmHg lub DBP >100 mmHg podczas badania przesiewowego i na wyjściu (do zmierzenia po co najmniej 5 minutach odpoczynku i potwierdzone jednym powtórnym pomiarem, że nadal spełnia ten standard);
14. Incydent naczyniowo-mózgowy prowadzący do hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do, krwotoku mózgowego, krwotoku podpajęczynówkowego, udaru itp.;
15. Klirens kreatyniny (CLcr) <50 ml/min podczas badania przesiewowego i na wyjściu, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta: [140 - wiek (lata)] [masa ciała (kg)] × (0,85, jeśli kobieta) / [72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)];
16. Niezdolność do wykonania testu 6-minutowego marszu (6MWD) lub badania czynności płuc (PFT);
17. Wywiad palenia tytoniu w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub niechęć do zaprzestania palenia podczas badania;
18. Częste spożywanie alkoholu [więcej niż 21 jednostek alkoholu tygodniowo (1 jednostka = 360 ml piwa lub 45 ml 40% alkoholu lub 150 ml wina)] w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub niechęć do ograniczenia spożycia alkoholu do 21 jednostek podczas badania;
19. Wywiad nadużywania narkotyków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
20. Ciaża lub laktacja;
21. Wynik testu na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) jest nieujemny podczas badania przesiewowego;
22. Alergia na jakikolwiek składnik zawiesiny TDI01;
23. Ostatnia dawka w innych badaniach klinicznych została podana w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania przed badaniem przesiewowym, w zależności od tego, co jest dłuższe;
24. Duży zabieg chirurgiczny (operacja w znieczuleniu ogólnym) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planowany zabieg chirurgiczny w okresie badania, który według oceny badacza może wpłynąć na ocenę punktów końcowych badania;
25. Badacz ocenia, że pacjent ma niestabilny stan innych chorób ogólnoustrojowych lub narządów, co może upośledzić jego bezpieczeństwo lub zgodność, wpłynąć na wchłanianie leku lub prowadzić do innych stanów, które uniemożliwią mu ukończenie ocen badania.