Un essai clinique à conception adaptative pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la suspension TDI01 dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF)

Critères d'inclusion :

1. Diagnostic de FPI

   1. Diagnostic confirmé avant le dépistage : Le diagnostic a été posé selon les principes des lignes directrices de pratique clinique 2022 de l'American Thoracic Society (ATS), de l'European Respiratory Society (ERS), de la Japanese Respiratory Society (JRS) et de la Latin American Thoracic Society (ALAT) (voir l'annexe 1), confirmé par les investigateurs sur la base d'une tomodensitométrie thoracique haute résolution (HRCT) réalisée dans les 12 mois précédant la visite 1, et d'une biopsie pulmonaire chirurgicale ou d'une cryobiopsie pulmonaire transbronchique (si disponible) ;
   2. Reconfirmation du diagnostic de FPI lors du dépistage : Et avant la visite 2, le panel indépendant d'experts en imagerie a examiné et confirmé que la HRCT (une HRCT réalisée dans les 3 mois précédant la randomisation sur le même site était acceptée) est compatible avec un diagnostic clinique de pneumonie interstitielle habituelle (PIH) ou de PIH probable pour la FPI. Pour les sujets dont la HRCT montre un résultat "indéterminé pour la PIH", si une biopsie pulmonaire chirurgicale locale (antérieure) ou une cryobiopsie pulmonaire transbronchique a été réalisée, les lames pathologiques doivent être soumises pour une revue et une évaluation centralisées. Si les caractéristiques histopathologiques montrent "PIH" ou "PIH probable", le diagnostic clinique de FPI peut être confirmé ;
2. Participe volontairement à cette étude clinique et signe le formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude ;
3. Âge compris entre 40 et 80 ans (40 et 80 ans inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, quel que soit le sexe ;
4. Les sujets femmes ou hommes en âge de procréer acceptent et s'engagent à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir l'annexe 8 en 19.8) à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament expérimental ;

5. Maladie stable pendant au moins 8 semaines avant la visite 1. Les patients doivent répondre à l'un des deux critères suivants :

   1. N'ont pas reçu de traitement par nintedanib et/ou pirfénidone pendant au moins 8 semaines avant la visite 1 (y compris les patients non traités par nintedanib/pirfénidone et ceux dont le traitement par nintedanib/pirfénidone a échoué) ;
   2. Ou ont reçu un régime stable* de nintedanib ou de pirfénidone pendant au moins 12 semaines avant la visite 1, et prévoient de continuer à recevoir ce traitement de fond de manière stable après la randomisation [*un traitement stable est défini comme le patient étant généralement capable de tolérer un traitement continu avec une dose inchangée de pirfénidone (400 mg TID et plus) ou de nintedanib (100 mg BID et plus)] ;
6. Lors du dépistage et à la ligne de base, le rapport volume expiratoire maximal par seconde (VEMS)/CVF ≥ 0,70 ;
7. Lors du dépistage et à la ligne de base, le CVF% prédit est supérieur à 50 % (inclus) ;
8. Le DLco (corrigé pour l'Hb) en pourcentage de la valeur normale prédite est supérieur à 30 % (inclus) lors du dépistage et à la ligne de base ;
9. Infection bactérienne, virale, parasitaire ou fongique active nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant le dépistage, mais l'infection est jugée guérie par l'investigateur pendant la période de dépistage ;
10. Selon l'évaluation de l'investigateur, le sujet est disposé et capable de respecter les exigences du protocole et de se présenter aux visites.

Critères d'exclusion :

Critères d'inclusion

Les sujets qui répondent à chacun des critères suivants seront autorisés à participer à cette étude :

1. Diagnostic de FPI

   1. Diagnostic confirmé avant le dépistage : Le diagnostic a été posé selon les principes des lignes directrices de pratique clinique 2022 de l'American Thoracic Society (ATS), de l'European Respiratory Society (ERS), de la Japanese Respiratory Society (JRS) et de la Latin American Thoracic Society (ALAT) (voir l'annexe 1), confirmé par les investigateurs sur la base d'une tomodensitométrie thoracique haute résolution (HRCT) réalisée dans les 12 mois précédant la visite 1, et d'une biopsie pulmonaire chirurgicale ou d'une cryobiopsie pulmonaire transbronchique (si disponible) ;
   2. Reconfirmation du diagnostic de FPI lors du dépistage : Et avant la visite 2, le panel indépendant d'experts en imagerie a examiné et confirmé que la HRCT (une HRCT réalisée dans les 3 mois précédant la randomisation sur le même site était acceptée) est compatible avec un diagnostic clinique de pneumonie interstitielle habituelle (PIH) ou de PIH probable pour la FPI. Pour les sujets dont la HRCT montre un résultat "indéterminé pour la PIH", si une biopsie pulmonaire chirurgicale locale (antérieure) ou une cryobiopsie pulmonaire transbronchique a été réalisée, les lames pathologiques doivent être soumises pour une revue et une évaluation centralisées. Si les caractéristiques histopathologiques montrent "PIH" ou "PIH probable", le diagnostic clinique de FPI peut être confirmé ;
2. Participe volontairement à cette étude clinique et signe le formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude ;
3. Âge compris entre 40 et 80 ans (40 et 80 ans inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, quel que soit le sexe ;
4. Les sujets femmes ou hommes en âge de procréer acceptent et s'engagent à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir l'annexe 8 en 19.8) à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament expérimental ;

5. Maladie stable pendant au moins 8 semaines avant la visite 1. Les patients doivent répondre à l'un des deux critères suivants :

   1. N'ont pas reçu de traitement par nintedanib et/ou pirfénidone pendant au moins 8 semaines avant la visite 1 (y compris les patients non traités par nintedanib/pirfénidone et ceux dont le traitement par nintedanib/pirfénidone a échoué) ;
   2. Ou ont reçu un régime stable* de nintedanib ou de pirfénidone pendant au moins 12 semaines avant la visite 1, et prévoient de continuer à recevoir ce traitement de fond de manière stable après la randomisation [*un traitement stable est défini comme le patient étant généralement capable de tolérer un traitement continu avec une dose inchangée de pirfénidone (400 mg TID et plus) ou de nintedanib (100 mg BID et plus)] ;
6. Lors du dépistage et à la ligne de base, le rapport volume expiratoire maximal par seconde (VEMS)/CVF ≥ 0,70 ;
7. Lors du dépistage et à la ligne de base, le CVF% prédit est supérieur à 50 % (inclus) ;
8. Le DLco (corrigé pour l'Hb) en pourcentage de la valeur normale prédite est supérieur à 30 % (inclus) lors du dépistage et à la ligne de base ;
9. Infection bactérienne, virale, parasitaire ou fongique active nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant le dépistage, mais l'infection est jugée guérie par l'investigateur pendant la période de dépistage ;
10. Selon l'évaluation de l'investigateur, le sujet est disposé et capable de respecter les exigences du protocole et de se présenter aux visites.

Critères d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas autorisés à participer à cette étude :

1. Autres causes connues de maladie pulmonaire interstitielle, telles que l'exposition environnementale domestique ou professionnelle, la maladie du tissu conjonctif, les médicaments, etc. ;
2. Autres maladies pulmonaires cliniquement significatives en plus de la FPI (telles que l'asthme, la BPCO ou une obstruction significative des voies respiratoires [rapport VEMS/CVF <0,7], la pneumopathie d'hypersensibilité, la pneumonie à éosinophiles, etc.) ;
3. Patients prévoyant de subir une transplantation pulmonaire dans les 12 mois suivant le dépistage ;
4. Tuberculose active dans les 12 mois précédant le dépistage, ou toute infection bactérienne, virale, parasitaire ou fongique active nécessitant un traitement systémique pendant la période de dépistage ;
5. Sujets dont l'état de FPI est jugé instable par l'investigateur lors du dépistage, ou qui ont présenté une exacerbation aiguë de la FPI dans les 8 semaines précédant le dépistage et/ou pendant la période de dépistage ;

6. Utilisation de l'un des traitements suivants dans les 4 semaines précédant la randomisation :

   1. Médicaments thérapeutiques pour la FPI, traitement instable par nintedanib ou pirfénidone, > 15 mg/j de prednisone ou doses équivalentes d'autres glucocorticostéroïdes, utilisation de médicaments immunomodulateurs autres que les glucocorticostéroïdes pour des raisons respiratoires/pulmonaires ; [Un traitement stable est défini comme le patient individuel étant généralement capable de tolérer un traitement continu avec une dose inchangée de pirfénidone (400 mg TID et plus) ou de nintedanib (100 mg BID et plus) pendant au moins 8 semaines] ;
   2. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, le ritonavir, la clarithromycine, l'idélalisib, etc., voir l'annexe 4 pour plus de détails) ;
   3. Substrats à fenêtre thérapeutique étroite du CYP2C9 (tels que la warfarine, le tolbutamide et la phénytoïne) et substrats sensibles de la P-gp (tels que la digoxine) ;
   4. Inhibiteur de ROCK2 (belumosudil) ;
7. Antécédent de tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage (à l'exception des patients ayant un carcinome basocellulaire de la peau ou un carcinome épidermoïde de la peau in situ ou un cancer in situ du col de l'utérus traités de manière appropriée) ;
8. Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh) avant le dépistage ;
9. Résultats de laboratoire dépassant l'un des critères suivants lors du dépistage et à la ligne de base : Bilirubine totale >1,5×LSN ou AST/ALT>2×LSN, CK sérique>1,5×LSN ;
10. Infection par le virus de l'hépatite B non contrôlée (HBsAg positif et ADN-VHB ≥ 102 UI/mL) ou infection par le virus de l'hépatite C (anti-VHC et ARN-VHC positifs) lors du dépistage ;

11. Antécédent de trouble cardiaque instable ou aggravant dans les 6 mois précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

    1. Angor instable ;
    2. Infarctus du myocarde ;
    3. IC nécessitant une hospitalisation ou classe III/IV de la NYHA ;
    4. Arythmie sévère non contrôlée.
12. Antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite, ou anomalies cliniquement significatives à l'ECG lors du dépistage et à la ligne de base, y compris, mais sans s'y limiter : intervalle QTcF > 470 ms (femmes) ou >450 ms (hommes), fibrillation ou flutter auriculaires, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, bloc de branche gauche ;
13. PAS >160 mmHg ou PAD >100 mmHg lors du dépistage et à la ligne de base (à mesurer après au moins 5 minutes de repos, et confirmé par une nouvelle vérification pour répondre toujours à cette norme) ;
14. Événement cérébrovasculaire ayant entraîné une hospitalisation dans les 12 mois précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, l'hématencéphale, l'hémorragie sous-arachnoïdienne, l'accident vasculaire cérébral, etc. ;
15. Clairance de la créatinine (CLcr) <50 mL/min lors du dépistage et à la ligne de base, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault : [140 - âge (années)] [poids (kg)] × (0,85, si femme) / [72 × créatinine sanguine (mg/dL)] ;
16. Incapacité à réaliser la distance de marche de six minutes (6MWD) ou le test de fonction pulmonaire (PFT) ;
17. Antécédent de tabagisme dans les 3 mois précédant le dépistage ou refus de cesser de fumer pendant l'étude ;
18. Consommation fréquente d'alcool [plus de 21 unités d'alcool par semaine (1 unité = 360 mL de bière ou 45 mL d'alcool à 40 % ou 150 mL de vin)] dans les 6 mois précédant le dépistage, ou refus de réduire la consommation d'alcool à moins de 21 unités pendant l'étude ;
19. Antécédent d'abus de drogues dans les 6 mois précédant le dépistage ;
20. Grossesse ou allaitement ;
21. Résultat du test d'anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non négatif lors du dépistage ;
22. Allergie à l'un des composants de la suspension TDI01 ;
23. La dernière dose dans d'autres études cliniques a été administrée dans les 3 mois ou 5 demi-vies précédant le dépistage, selon la période la plus longue ;
24. Chirurgie majeure (chirurgie sous anesthésie générale) dans les 3 mois précédant le dépistage, ou chirurgie planifiée pendant la période d'étude que l'investigateur juge susceptible d'affecter l'évaluation des critères de jugement de l'étude ;
25. L'investigateur estime que le sujet présente un état instable d'autres maladies systémiques ou organiques, qui pourrait compromettre sa sécurité ou son observance, affecter l'absorption du médicament, ou entraîner d'autres conditions l'empêchant de terminer les évaluations de l'étude.