Adaptiivisen suunnittelun kliininen tutkimus TDI01-suspension tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi idiopaattisen keuhkofibroosin (IPF) hoidossa

Sisällytyskriteerit:

1. IPF-diagnoosi:

   1. Vahvistettu diagnoosi seulontaa ennen: Diagnoosi tehtiin American Thoracic Societyn (ATS), European Respiratory Societyn (ERS), Japanese Respiratory Societyn (JRS) ja Latin American Thoracic Societyn (ALAT) vuoden 2022 kliinisten käytäntöjen ohjeiden mukaisesti (katso liite 1), ja tutkijat vahvistivat sen perustuen rintakehän korkearesoluutioiseen tietokonetomografiaan (HRCT), joka suoritettiin 12 kuukauden kuluessa ennen kohdetta 1, ja kirurgiseen keuhkobiopsiaan tai transbronkiaaliseen keuhkokryobiopsiaan (jos saatavilla);
   2. IPF-diagnoosin uudelleenvahvistus seulonnassa: Ja ennen kohdetta 2, riippumaton kuvantamisarviointipaneeli asiantuntijoita tarkasti ja vahvisti, että HRCT (HRCT 3 kuukauden kuluessa ennen satunnaistamista samassa tutkimuspaikassa hyväksyttiin) vastaa IPF:n kliinistä diagnoosia tavallisesta interstitiaalipneumoniasta (UIP) tai todennäköisestä UIP:stä. Potilaille, joiden HRCT-löydös on "määrittämätön UIP:lle", jos paikallinen (aiempi) kirurginen keuhkobiopsia tai transbronkiaalinen keuhkokryobiopsia on suoritettu, patologiset preparaattilevyt on toimitettava keskusarviointiin ja -arvioon. Jos histopatologiset piirteet osoittavat "UIP" tai "todennäköinen UIP", IPF:n kliininen diagnoosi voidaan vahvistaa;
2. Osallistuu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimuksen alkua;
3. Ikä on 40–80 vuotta (mukaan lukien 40 ja 80 vuotta) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä, sukupuolesta riippumatta;
4. Naaraspuoliset tai miespuoliset hedelmällisyysikäiset tutkittavat suostuvat ja sitoutuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (katso liite 8 kohdassa 19.8) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkestä aina 90 päivään tutkittavan lääkeaineen viimeisen annoksen jälkeen;

5. Stabiili sairaus vähintään 8 viikkoa ennen kohdetta 1. Potilaiden on täytettävä yksi seuraavista kahdesta kriteeristä:

   1. Ei saanut nintedanibin ja/tai pirfenidonin hoitoa vähintään 8 viikkoa ennen kohdetta 1 (mukaan lukien potilaat, joita ei hoidettu nintedanibilla/pirfenidonilla, ja ne, joiden nintedanibin/pirfenidonin hoito epäonnistui);
   2. Tai on saanut stabiilia* nintedanibin tai pirfenidonin hoitosuunnitelmaa vähintään 12 viikkoa ennen kohdetta 1 ja suunnittelee jatkavansa tätä taustahoitoa stabiilisti satunnaistamisen jälkeen [*stabiili hoito määritellään siten, että potilas pystyy yleensä sietämään jatkuvan hoidon muuttumattomalla pirfenidoniannoksella (400 mg TID ja yli) tai nintedanibiannoksella (100 mg BID ja yli)];
6. Seulonnan ja perustason aikana, pakotettu ekspiraatorinen tilavuus yhdessä sekunnissa (FEV1)/FVC-suhde ≥ 0,70;
7. Seulonnan ja perustason aikana, ennustettu FVC% on suurempi kuin 50 % (mukaan lukien);
8. DLco (Hb-korjattu) prosenttiosuus ennustetusta normaalista arvosta on suurempi kuin 30 % (mukaan lukien) seulonnassa ja perustasolla;
9. Aktiivinen bakteeri-, virus-, lois- tai sienitulehdus, joka vaatii systemaattista hoitoa 4 viikon kuluessa ennen seulontaa, mutta tutkija arvioi infektion parantuneen seulontajakson aikana;
10. Tutkijan arviossa tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelman vaatimuksia ja osallistumaan käynneille.

Poissulkemiskriteerit:

Sisällytyskriteerit

Tutkittavat, jotka täyttävät jokaisen seuraavista kriteereistä, saavat osallistua tähän tutkimukseen:

1. IPF-diagnoosi:

   1. Vahvistettu diagnoosi seulontaa ennen: Diagnoosi tehtiin American Thoracic Societyn (ATS), European Respiratory Societyn (ERS), Japanese Respiratory Societyn (JRS) ja Latin American Thoracic Societyn (ALAT) vuoden 2022 kliinisten käytäntöjen ohjeiden mukaisesti (katso liite 1), ja tutkijat vahvistivat sen perustuen rintakehän korkearesoluutioiseen tietokonetomografiaan (HRCT), joka suoritettiin 12 kuukauden kuluessa ennen kohdetta 1, ja kirurgiseen keuhkobiopsiaan tai transbronkiaaliseen keuhkokryobiopsiaan (jos saatavilla);
   2. IPF-diagnoosin uudelleenvahvistus seulonnassa: Ja ennen kohdetta 2, riippumaton kuvantamisarviointipaneeli asiantuntijoita tarkasti ja vahvisti, että HRCT (HRCT 3 kuukauden kuluessa ennen satunnaistamista samassa tutkimuspaikassa hyväksyttiin) vastaa IPF:n kliinistä diagnoosia tavallisesta interstitiaalipneumoniasta (UIP) tai todennäköisestä UIP:stä. Potilaille, joiden HRCT-löydös on "määrittämätön UIP:lle", jos paikallinen (aiempi) kirurginen keuhkobiopsia tai transbronkiaalinen keuhkokryobiopsia on suoritettu, patologiset preparaattilevyt on toimitettava keskusarviointiin ja -arvioon. Jos histopatologiset piirteet osoittavat "UIP" tai "todennäköinen UIP", IPF:n kliininen diagnoosi voidaan vahvistaa;
2. Osallistuu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimuksen alkua;
3. Ikä on 40–80 vuotta (mukaan lukien 40 ja 80 vuotta) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä, sukupuolesta riippumatta;
4. Naaraspuoliset tai miespuoliset hedelmällisyksikäiset tutkittavat suostuvat ja sitoutuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (katso liite 8 kohdassa 19.8) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkestä aina 90 päivään tutkittavan lääkeaineen viimeisen annoksen jälkeen;

5. Stabiili sairaus vähintään 8 viikkoa ennen kohdetta 1. Potilaiden on täytettävä yksi seuraavista kahdesta kriteeristä:

   1. Ei saanut nintedanibin ja/tai pirfenidonin hoitoa vähintään 8 viikkoa ennen kohdetta 1 (mukaan lukien potilaat, joita ei hoidettu nintedanibilla/pirfenidonilla, ja ne, joiden nintedanibin/pirfenidonin hoito epäonnistui);
   2. Tai on saanut stabiilia* nintedanibin tai pirfenidonin hoitosuunnitelmaa vähintään 12 viikkoa ennen kohdetta 1 ja suunnittelee jatkavansa tätä taustahoitoa stabiilisti satunnaistamisen jälkeen [*stabiili hoito määritellään siten, että potilas pystyy yleensä sietämään jatkuvan hoidon muuttumattomalla pirfenidoniannoksella (400 mg TID ja yli) tai nintedanibiannoksella (100 mg BID ja yli)];
6. Seulonnan ja perustason aikana, pakotettu ekspiraatorinen tilavuus yhdessä sekunnissa (FEV1)/FVC-suhde ≥ 0,70;
7. Seulonnan ja perustason aikana, ennustettu FVC% on suurempi kuin 50 % (mukaan lukien);
8. DLco (Hb-korjattu) prosenttiosuus ennustetusta normaalista arvosta on suurempi kuin 30 % (mukaan lukien) seulonnassa ja perustasolla;
9. Aktiivinen bakteeri-, virus-, lois- tai sienitulehdus, joka vaatii systemaattista hoitoa 4 viikon kuluessa ennen seulontaa, mutta tutkija arvioi infektion parantuneen seulontajakson aikana;
10. Tutkijan arviossa tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelman vaatimuksia ja osallistumaan käynneille.

Poissulkemiskriteerit

Tutkittavat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, eivät saa osallistua tähän tutkimukseen:

1. Muut tunnetut interstitiaalikeuhkosairauden syyt, kuten koti- tai työympäristöaltistus, sidekudostauteen liittyvä sairaus, lääkkeet jne.;
2. Muut IPF:n lisäksi kliinisesti merkittävät keuhkosairaudet (kuten astma, COPD tai merkittävä ilmatieobstruktio [FEV1/FVC-suhde <0,7], hypersensitiivisyyspneumoniitti, eosinofiilinen pneumonia jne.);
3. Potilaat, jotka suunnittelevat keuhkosiiirtoa 12 kuukauden kuluessa seulonnasta;
4. Aktiivinen tuberkuloosi 12 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai mikä tahansa aktiivinen bakteeri-, virus-, lois- tai sienitulehdus, joka vaatii systemaattista hoitoa seulontajakson aikana;
5. Tutkittavat, joiden IPF-tilaa tutkija arvioi epästabiiliksi seulonnassa, tai joilla on ollut IPF:n akuutti paheneminen 8 viikon kuluessa ennen seulontaa ja/tai seulontajakson aikana;

6. Käyttänyt mitä tahansa seuraavista hoidoista 4 viikon kuluessa ennen satunnaistamista:

   1. IPF:n hoitolääkkeitä, epästabiilia nintedanibin tai pirfenidonin hoitoa, > 15 mg/d prednisonia tai vastaavia annoksia muita glukokortikoideja, immunomodulaattorilääkkeiden käyttö glukokortikoidien lisäksi hengitys-/keuhkosyistä; [Stabiili hoito määritellään siten, että yksittäinen potilas pystyy yleensä sietämään jatkuvan hoidon muuttumattomalla pirfenidoniannoksella (400 mg TID ja yli) tai nintedanibiannoksella (100 mg BID ja yli) vähintään 8 viikon ajan];
   2. Voimakkaat CYP3A4-estäjät (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ritonaviri, klaritromysiini, idelalisibi jne., katso tarkemmin liite 4);
   3. CYP2C9:n kapean terapeuttisen ikkunan substraatit (kuten varfariini, tolbutamidi ja fenytoiini) ja P-gp:n herkät substraatit (kuten digoksiini);
   4. ROCK2-estäjä (belumosudiili);
7. Pahanlaatuisen kasvaimen historia 5 vuoden kuluessa ennen seulontaa (lukuun ottamatta potilaita, joilla on asianmukaisesti hoidettu ihan basalisolukarsinooma tai ihan planosellinen karsinooma tai kohdunkaulan in situ -karsinooma);
8. Kohtalainen tai vakava maksavaurio (Child-Pugh-luokka B tai C) ennen seulontaa;
9. Laboratoriotutkimustulokset ylittävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä seulonnassa ja perustasolla: Kokonaisbilirubiini >1,5×ULN tai AST/ALT>2×ULN, seerumin CK>1,5×ULN;
10. Hallitsematon hepatiitti B -virusinfektio (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) tai hepatiitti C -virusinfektio (anti-HCV- ja HCV-RNA-positiivinen) seulonnassa;

11. Epästabiilin tai pahenevan sydämen sairauden historia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen seuraaviin:

    1. Epästabiili angina pectoris;
    2. Sydäninfarkti;
    3. CCF, joka vaatii sairaalahoitoa tai NYHA-luokka III/IV;
    4. Hallitsematon vakava rytmihäiriö.
12. Perhehistoria pitkästä QT-syndroomasta tai äkillisestä kuolemasta, tai kliinisesti merkittäviä poikkeamia EKG:ssä seulonnassa ja perustasolla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: QTcF-väli > 470 ms (naiset) tai >450 ms (miehet), atriaalifibrillaatio tai atriaalivärinä, toisen asteen tai kolmannen asteen AV-blokki, vasemman haaran tukos;
13. SBP >160 mmHg tai DBP >100 mmHg seulonnassa ja perustasolla (mitattava vähintään 5 minuutin lepon jälkeen, ja vahvistettava uudella tarkistuksella, että standardi täyttyy edelleen);
14. Aivoverenkiertohäiriö, joka johti sairaalahoitoon 12 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aivoverenvuoto, aivokalvonalaisen verenvuodon, aivohalvaus jne.;
15. Kreatiniinin puhdistus (CLcr) <50 mL/min seulonnassa ja perustasolla, laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla: [140 - ikä (vuosina)] [paino (kg)] × (0,85, jos nainen) / [72 × veren kreatiniini (mg/dL)];
16. Ei pysty suorittamaan kuuden minuutin kävelytestin (6MWD) tai keuhkotoimintatestin (PFT);
17. Tupakoinnin historia 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa tai haluttomuus lopettaa tupakointi tutkimuksen aikana;
18. Usein alkoholin käyttö [yli 21 alkoholiyksikköä viikossa (1 yksikkö = 360 ml olutta tai 45 ml 40 % alkoholia tai 150 ml viiniä)] 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai haluttomuus vähentää alkoholinkulutusta alle 21 yksikköön tutkimuksen aikana;
19. Huumeiden väärinkäytön historia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
20. Raskaus tai imetys;
21. Ihmisen immunnpuutostautia aiheuttavan viruksen (HIV) vasta-aineiden testitulos on ei-negatiivinen seulonnassa;
22. Allergia mihin tahansa TDI01-suspension komponenttiin;
23. Viimeinen annos muissa kliinisissä tutkimuksissa annettiin 3 kuukauden kuluessa tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen seulontaa, kumpi on pidempi;
24. Suuri leikkaus (yleisanestesian leikkaus) 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana, jonka tutkija katsoo vaikuttavan tutkimuspäätösten arviointiin;
25. Tutkija arvioi, että tutkittavalla on epästabiili tila muissa systeemisissä tai elinten sairauksissa, mikä saattaa heikentää hänen turvallisuuttaan tai noudattamistaan, vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen tai johtaa muihin olosuhteisiin, jotka estävät häntä suorittamasta tutkimusarviointeja.