Eine adaptive Design-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TDI01-Suspension bei der Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer IPF

   1. Bestätigte Diagnose vor dem Screening: Die Diagnose erfolgte gemäß den Prinzipien der klinischen Praxisrichtlinien 2022 der American Thoracic Society (ATS), der European Respiratory Society (ERS), der Japanese Respiratory Society (JRS) und der Latin American Thoracic Society (ALAT) (siehe Anhang 1), bestätigt durch die Prüfer auf Basis einer Brust-Hochauflösungs-CT (HRCT), die innerhalb von 12 Monaten vor Visite 1 durchgeführt wurde, sowie einer chirurgischen Lungenbiopsie oder transbronchialen Lungenkryobiopsie (falls verfügbar);
   2. Erneute Bestätigung der IPF-Diagnose beim Screening: Und vor Visite 2 überprüfte und bestätigte das unabhängige Expertenpanel für Bildgebung, dass die HRCT (HRCT innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung am selben Standort wurde akzeptiert) mit einer klinischen Diagnose einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP) oder wahrscheinlichen UIP für IPF übereinstimmt. Für Probanden mit einem HRCT-Befund von "unbestimmt für UIP", falls eine lokale (vorherige) chirurgische Lungenbiopsie oder transbronchiale Lungenkryobiopsie durchgeführt wurde, müssen die pathologischen Präparate zur zentralen Überprüfung und Bewertung eingereicht werden. Wenn die histopathologischen Merkmale "UIP" oder "wahrscheinliche UIP" zeigen, kann die klinische Diagnose einer IPF bestätigt werden;
2. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung vor Studienbeginn;
3. Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 40-80 Jahre (einschließlich 40 und 80 Jahre), unabhängig vom Geschlecht;
4. Weibliche oder männliche Probanden mit Kinderwunsch stimmen zu und verpflichten sich, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (siehe Anhang 8 in 19.8);

5. Stabile Erkrankung für mindestens 8 Wochen vor Visite 1. Patienten müssen eines der folgenden beiden Kriterien erfüllen:

   1. Keine Behandlung mit Nintedanib und/oder Pirfenidon für mindestens 8 Wochen vor Visite 1 erhalten (einschließlich Patienten, die nicht mit Nintedanib/Pirfenidon behandelt wurden und solchen, bei denen die Behandlung mit Nintedanib/Pirfenidon gescheitert ist);
   2. Oder eine stabile* Therapie mit Nintedanib oder Pirfenidon für mindestens 12 Wochen vor Visite 1 erhalten und planen, diese Hintergrundtherapie nach der Randomisierung stabil fortzusetzen [*stabile Behandlung ist definiert als die Fähigkeit des Patienten, eine kontinuierliche Behandlung mit unveränderter Dosis von Pirfenidon (400 mg TID und höher) oder Nintedanib (100 mg BID und höher) im Allgemeinen zu tolerieren];
6. Beim Screening und Baseline: Verhältnis forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Beim Screening und Baseline: FVC% der Vorhersage größer als 50% (einschließlich);
8. DLco (Hb-korrigiert) Prozent des vorhergesagten Normalwerts größer als 30% (einschließlich) beim Screening und Baseline;
9. Aktive bakterielle, virale, parasitäre oder Pilzinfektion, die eine systemische Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erfordert, die Infektion jedoch vom Prüfer während des Screeningzeitraums als geheilt beurteilt wird;
10. Nach Einschätzung des Prüfers ist der Proband bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten und die Visiten wahrzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Einschlusskriterien

Probanden, die jedes der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen an dieser Studie teilnehmen:

1. Diagnose einer IPF

   1. Bestätigte Diagnose vor dem Screening: Die Diagnose erfolgte gemäß den Prinzipien der klinischen Praxisrichtlinien 2022 der American Thoracic Society (ATS), der European Respiratory Society (ERS), der Japanese Respiratory Society (JRS) und der Latin American Thoracic Society (ALAT) (siehe Anhang 1), bestätigt durch die Prüfer auf Basis einer Brust-Hochauflösungs-CT (HRCT), die innerhalb von 12 Monaten vor Visite 1 durchgeführt wurde, sowie einer chirurgischen Lungenbiopsie oder transbronchialen Lungenkryobiopsie (falls verfügbar);
   2. Erneute Bestätigung der IPF-Diagnose beim Screening: Und vor Visite 2 überprüfte und bestätigte das unabhängige Expertenpanel für Bildgebung, dass die HRCT (HRCT innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung am selben Standort wurde akzeptiert) mit einer klinischen Diagnose einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP) oder wahrscheinlichen UIP für IPF übereinstimmt. Für Probanden mit einem HRCT-Befund von "unbestimmt für UIP", falls eine lokale (vorherige) chirurgische Lungenbiopsie oder transbronchiale Lungenkryobiopsie durchgeführt wurde, müssen die pathologischen Präparate zur zentralen Überprüfung und Bewertung eingereicht werden. Wenn die histopathologischen Merkmale "UIP" oder "wahrscheinliche UIP" zeigen, kann die klinische Diagnose einer IPF bestätigt werden;
2. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung vor Studienbeginn;
3. Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 40-80 Jahre (einschließlich 40 und 80 Jahre), unabhängig vom Geschlecht;
4. Weibliche oder männliche Probanden mit Kinderwunsch stimmen zu und verpflichten sich, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (siehe Anhang 8 in 19.8);

5. Stabile Erkrankung für mindestens 8 Wochen vor Visite 1. Patienten müssen eines der folgenden beiden Kriterien erfüllen:

   1. Keine Behandlung mit Nintedanib und/oder Pirfenidon für mindestens 8 Wochen vor Visite 1 erhalten (einschließlich Patienten, die nicht mit Nintedanib/Pirfenidon behandelt wurden und solchen, bei denen die Behandlung mit Nintedanib/Pirfenidon gescheitert ist);
   2. Oder eine stabile* Therapie mit Nintedanib oder Pirfenidon für mindestens 12 Wochen vor Visite 1 erhalten und planen, diese Hintergrundtherapie nach der Randomisierung stabil fortzusetzen [*stabile Behandlung ist definiert als die Fähigkeit des Patienten, eine kontinuierliche Behandlung mit unveränderter Dosis von Pirfenidon (400 mg TID und höher) oder Nintedanib (100 mg BID und höher) im Allgemeinen zu tolerieren];
6. Beim Screening und Baseline: Verhältnis forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. Beim Screening und Baseline: FVC% der Vorhersage größer als 50% (einschließlich);
8. DLco (Hb-korrigiert) Prozent des vorhergesagten Normalwerts größer als 30% (einschließlich) beim Screening und Baseline;
9. Aktive bakterielle, virale, parasitäre oder Pilzinfektion, die eine systemische Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erfordert, die Infektion jedoch vom Prüfer während des Screeningzeitraums als geheilt beurteilt wird;
10. Nach Einschätzung des Prüfers ist der Proband bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten und die Visiten wahrzunehmen.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen:

1. Andere bekannte Ursachen für interstitielle Lungenerkrankung, wie häusliche oder berufliche Umweltexposition, Bindegewebserkrankung, Medikamente usw.;
2. Mit anderen klinisch signifikanten Lungenerkrankungen neben IPF (wie Asthma, COPD oder signifikante Atemwegsobstruktion [FEV1/FVC-Verhältnis <0,7], exogen-allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie usw.);
3. Patienten, bei denen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening eine Lungentransplantation geplant ist;
4. Aktive Tuberkuloseinfektion innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder jede aktive bakterielle, virale, parasitäre oder Pilzinfektion, die während des Screeningzeitraums eine systemische Behandlung erfordert;
5. Probanden, deren IPF-Zustand vom Prüfer beim Screening als instabil eingeschätzt wird oder die innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening und/oder während des Screeningzeitraums eine akute Exazerbation der IPF hatten;

6. Verwendung einer der folgenden Behandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung:

   1. IPF-Therapeutika, instabile Behandlung mit Nintedanib oder Pirfenidon, > 15 mg/d Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide, Verwendung von immunmodulatorischen Medikamenten außer Glukokortikoiden aus respiratorischen/pulmonalen Gründen; [Stabile Behandlung ist definiert als die Fähigkeit des einzelnen Patienten, eine kontinuierliche Behandlung mit unveränderter Dosis von Pirfenidon (400 mg TID und höher) oder Nintedanib (100 mg BID und höher) für mindestens 8 Wochen im Allgemeinen zu tolerieren];
   2. Starke CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ritonavir, Clarithromycin, Idelalisib usw., siehe Anhang 4 für Details);
   3. Substrate mit engem therapeutischen Fenster von CYP2C9 (wie Warfarin, Tolbutamid und Phenytoin) und sensitive Substrate von P-gp (wie Digoxin);
   4. ROCK2-Inhibitor (Belumosudil);
7. Anamnese einer malignen Tumorerkrankung innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (außer Patienten mit angemessen behandelten Basalzellkarzinomen der Haut oder Plattenepithelkarzinomen der Haut in situ oder Zervixkarzinomen in situ);
8. Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B oder C) vor dem Screening;
9. Laborergebnisse, die beim Screening und Baseline eines der folgenden Kriterien überschreiten: Gesamtbilirubin >1,5×ULN oder AST/ALT>2×ULN, Serum-CK>1,5×ULN;
10. Unkontrollierte Hepatitis-B-Virusinfektion (HBsAg positiv und HBV-DNA ≥ 102 IU/mL) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (anti-HCV und HCV-RNA positiv) beim Screening;

11. Anamnese einer instabilen oder sich verschlechternden Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    1. Instabile Angina pectoris;
    2. Myokardinfarkt;
    3. CCF, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder NYHA Klasse III/IV;
    4. Unkontrollierte schwere Arrhythmie.
12. Familienanamnese eines langen QT-Syndroms oder plötzlichen Todes oder klinisch signifikante Anomalien im EKG beim Screening und Baseline, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: QTcF-Intervall > 470 ms (weiblich) oder >450 ms (männlich), Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, AV-Block zweiten oder dritten Grades, Linksschenkelblock;
13. SBP >160 mmHg oder DBP >100 mmHg beim Screening und Baseline (nach mindestens 5 Minuten Ruhe zu messen und durch eine Nachkontrolle zu bestätigen, dass dieser Standard immer noch erfüllt ist);
14. Zerebrovaskuläres Ereignis, das zu einem Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening führte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hirnblutung, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall usw.;
15. Kreatinin-Clearance (CLcr) <50 mL/min beim Screening und Baseline, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel: [140 - Alter (Jahre)] [Gewicht (kg)] × (0,85, falls weiblich) / [72 × Serumkreatinin (mg/dL)];
16. Unfähigkeit, die Sechs-Minuten-Gehtest-Distanz (6MWD) oder Lungenfunktionstest (PFT) abzuschließen;
17. Raucheranamnese innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Unwilligkeit, während der Studie mit dem Rauchen aufzuhören;
18. Häufiger Alkoholkonsum [mehr als 21 Alkoholeinheiten pro Woche (1 Einheit = 360 mL Bier oder 45 mL 40%iger Alkohol oder 150 mL Wein)] innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Unwilligkeit, den Alkoholkonsum während der Studie auf innerhalb von 21 Einheiten zu reduzieren;
19. Anamnese von Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
20. Schwangerschaft oder Stillzeit;
21. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörpertestergebnis ist beim Screening nicht negativ;
22. Allergie gegen eine beliebige Komponente der TDI01-Suspension;
23. Die letzte Dosis in anderen klinischen Studien wurde innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening verabreicht, je nachdem, was länger ist;
24. Größere Operation (Allgemeinanästhesie-Operation) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder geplante Operation während des Studienzeitraums, die nach Einschätzung des Prüfers die Beurteilung der Studienendpunkte beeinflusst;
25. Der Prüfer schätzt ein, dass der Proband einen instabilen Zustand anderer systemischer oder Organerkrankungen hat, der seine Sicherheit oder Compliance beeinträchtigen, die Arzneimittelabsorption beeinflussen oder zu anderen Umständen führen kann, die ihn daran hindern, die Studienbewertungen abzuschließen.