Un Ensayo Clínico de Diseño Adaptativo para Evaluar la Eficacia y Seguridad de la Suspensión TDI01 en el Tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)

Criterios de inclusión:

1. Diagnosticado con FPI

   1. Confirmación del diagnóstico antes del cribado: El diagnóstico se realizó según los principios de las guías de práctica clínica de 2022 de la Sociedad Torácica Americana (ATS), la Sociedad Respiratoria Europea (ERS), la Sociedad Respiratoria Japonesa (JRS) y la Sociedad Torácica Latinoamericana (ALAT) (ver Apéndice 1), confirmado por los investigadores basándose en una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) torácica realizada dentro de los 12 meses anteriores a la Visita 1, y biopsia pulmonar quirúrgica o criobiopsia pulmonar transbronquial (si está disponible);
   2. Reconfirmación del diagnóstico de FPI en el cribado: Y antes de la Visita 2, el panel independiente de revisión de imágenes por expertos revisó y confirmó que la TCAR (se aceptó una TCAR realizada dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización en el mismo centro) es consistente con un diagnóstico clínico de neumonía intersticial usual (NIU) o NIU probable para FPI. Para los sujetos con un hallazgo de TCAR de "indeterminado para NIU", si se ha realizado una biopsia pulmonar quirúrgica local (anterior) o criobiopsia pulmonar transbronquial, las muestras patológicas deben enviarse para revisión y evaluación central. Si las características histopatológicas muestran "NIU" o "NIU probable", se puede confirmar el diagnóstico clínico de FPI;
2. Participa voluntariamente en este estudio clínico y firma el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio;
3. Edad de 40 a 80 años (incluyendo 40 y 80 años) en el momento de firmar el consentimiento informado, independientemente del sexo;
4. Los sujetos femeninos o masculinos con potencial de procrear acuerdan y se comprometen a utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas (ver Apéndice 8 en 19.8) desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del medicamento en investigación;

5. Enfermedad estable durante al menos 8 semanas antes de la Visita 1. Los pacientes deben cumplir uno de los siguientes dos criterios:

   1. No recibió tratamiento con nintedanib y/o pirfenidona durante al menos 8 semanas antes de la Visita 1 (incluyendo pacientes no tratados con nintedanib/pirfenidona y aquellos que fallaron el tratamiento con nintedanib/pirfenidona);
   2. O ha estado recibiendo un régimen estable* de nintedanib o pirfenidona durante al menos 12 semanas antes de la Visita 1, y planea continuar recibiendo esta terapia de fondo de manera estable después de la aleatorización [*tratamiento estable se define como que el paciente pueda tolerar generalmente el tratamiento continuo con una dosis sin cambios de pirfenidona (400 mg TID o superior) o nintedanib (100 mg BID o superior)];
6. En el cribado y basal, la relación volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. En el cribado y basal, el FVC% de lo predicho es mayor del 50% (incluyendo);
8. El porcentaje del valor normal predicho de DLco (corregido por Hb) es mayor del 30% (incluyendo) en el cribado y basal;
9. Infección bacteriana, viral, parasitaria o fúngica activa que requiera tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas anteriores al cribado, pero la infección es juzgada por el investigador como curada durante el período de cribado;
10. En la evaluación del investigador, el sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo y asistir a las visitas.

Criterios de exclusión:

Criterios de inclusión

Los sujetos que cumplan cada uno de los siguientes criterios podrán participar en este estudio:

1. Diagnosticado con FPI

   1. Confirmación del diagnóstico antes del cribado: El diagnóstico se realizó según los principios de las guías de práctica clínica de 2022 de la Sociedad Torácica Americana (ATS), la Sociedad Respiratoria Europea (ERS), la Sociedad Respiratoria Japonesa (JRS) y la Sociedad Torácica Latinoamericana (ALAT) (ver Apéndice 1), confirmado por los investigadores basándose en una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) torácica realizada dentro de los 12 meses anteriores a la Visita 1, y biopsia pulmonar quirúrgica o criobiopsia pulmonar transbronquial (si está disponible);
   2. Reconfirmación del diagnóstico de FPI en el cribado: Y antes de la Visita 2, el panel independiente de revisión de imágenes por expertos revisó y confirmó que la TCAR (se aceptó una TCAR realizada dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización en el mismo centro) es consistente con un diagnóstico clínico de neumonía intersticial usual (NIU) o NIU probable para FPI. Para los sujetos con un hallazgo de TCAR de "indeterminado para NIU", si se ha realizado una biopsia pulmonar quirúrgica local (anterior) o criobiopsia pulmonar transbronquial, las muestras patológicas deben enviarse para revisión y evaluación central. Si las características histopatológicas muestran "NIU" o "NIU probable", se puede confirmar el diagnóstico clínico de FPI;
2. Participa voluntariamente en este estudio clínico y firma el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio;
3. Edad de 40 a 80 años (incluyendo 40 y 80 años) en el momento de firmar el consentimiento informado, independientemente del sexo;
4. Los sujetos femeninos o masculinos con potencial de procrear acuerdan y se comprometen a utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas (ver Apéndice 8 en 19.8) desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del medicamento en investigación;

5. Enfermedad estable durante al menos 8 semanas antes de la Visita 1. Los pacientes deben cumplir uno de los siguientes dos criterios:

   1. No recibió tratamiento con nintedanib y/o pirfenidona durante al menos 8 semanas antes de la Visita 1 (incluyendo pacientes no tratados con nintedanib/pirfenidona y aquellos que fallaron el tratamiento con nintedanib/pirfenidona);
   2. O ha estado recibiendo un régimen estable* de nintedanib o pirfenidona durante al menos 12 semanas antes de la Visita 1, y planea continuar recibiendo esta terapia de fondo de manera estable después de la aleatorización [*tratamiento estable se define como que el paciente pueda tolerar generalmente el tratamiento continuo con una dosis sin cambios de pirfenidona (400 mg TID o superior) o nintedanib (100 mg BID o superior)];
6. En el cribado y basal, la relación volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1)/FVC ≥ 0,70;
7. En el cribado y basal, el FVC% de lo predicho es mayor del 50% (incluyendo);
8. El porcentaje del valor normal predicho de DLco (corregido por Hb) es mayor del 30% (incluyendo) en el cribado y basal;
9. Infección bacteriana, viral, parasitaria o fúngica activa que requiera tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas anteriores al cribado, pero la infección es juzgada por el investigador como curada durante el período de cribado;
10. En la evaluación del investigador, el sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo y asistir a las visitas.

Criterios de exclusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en este estudio:

1. Otras causas conocidas de enfermedad pulmonar intersticial, como exposición ambiental doméstica o laboral, enfermedad del tejido conectivo, fármacos, etc.;
2. Con otras enfermedades pulmonares clínicamente significativas además de FPI (como asma, EPOC o obstrucción significativa de las vías respiratorias [relación FEV1/FVC <0,7], neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinofílica, etc.);
3. Pacientes que planean someterse a un trasplante de pulmón dentro de los 12 meses posteriores al cribado;
4. Infección tuberculosa activa dentro de los 12 meses anteriores al cribado, o cualquier infección bacteriana, viral, parasitaria o fúngica activa que requiera tratamiento sistémico durante el período de cribado;
5. Sujetos cuya condición de FPI es evaluada por el investigador como inestable en el cribado, o que han tenido una exacerbación aguda de FPI dentro de las 8 semanas anteriores al cribado y/o durante el período de cribado;

6. Uso de cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización:

   1. Fármacos terapéuticos para FPI, tratamiento inestable con nintedanib o pirfenidona, > 15 mg/d de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides, uso de fármacos inmunomoduladores distintos de glucocorticoides por motivos respiratorios/pulmonares; [Tratamiento estable se define como que el paciente individual pueda tolerar generalmente el tratamiento continuo con una dosis sin cambios de pirfenidona (400 mg TID o superior) o nintedanib (100 mg BID o superior) durante al menos 8 semanas];
   2. Inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo, pero no limitado a, ritonavir, claritromicina, idelalisib, etc., ver Apéndice 4 para más detalles);
   3. Sustratos de ventana terapéutica estrecha de CYP2C9 (como warfarina, tolbutamida y fenitoína) y sustratos sensibles de P-gp (como digoxina);
   4. Inhibidor de ROCK2 (belumosudil);
7. Antecedentes de tumor maligno dentro de los 5 años anteriores al cribado (excepto pacientes con carcinoma basocelular de piel tratado adecuadamente o carcinoma de células escamosas de piel in situ o cáncer in situ de cuello uterino);
8. Insuficiencia hepática moderada a grave (Clase B o C de Child-Pugh) antes del cribado;
9. Resultados de laboratorio que excedan cualquiera de los siguientes criterios en el cribado y basal: Bilirrubina total >1,5×LSN o AST/ALT>2×LSN, CK sérica>1,5×LSN;
10. Infección por virus de la hepatitis B no controlada (HBsAg positivo y ADN-VHB ≥ 102 UI/mL) o infección por virus de la hepatitis C (anti-VHC y ARN-VHC positivo) en el cribado;

11. Con antecedentes de trastorno cardíaco inestable o en empeoramiento dentro de los 6 meses anteriores al cribado, incluyendo, pero no limitado a, lo siguiente:

    1. Angina inestable;
    2. Infarto de miocardio;
    3. IC que requiera hospitalización o Clase III/IV de la NYHA;
    4. Arritmia grave no controlada.
12. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita, o anomalías clínicamente significativas en el ECG en el cribado y basal, incluyendo, pero no limitado a: intervalo QTcF > 470 ms (mujer) o >450 ms (hombre), fibrilación auricular o aleteo auricular, bloqueo AV de segundo o tercer grado, bloqueo de rama izquierda;
13. PAS >160 mmHg o PAD >100 mmHg en el cribado y basal (a medir después de al menos 5 minutos de reposo, y confirmado por una nueva medición para seguir cumpliendo este estándar);
14. Evento cerebrovascular que condujo a hospitalización dentro de los 12 meses anteriores al cribado, incluyendo, pero no limitado a, hematoma cerebral, hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular, etc.;
15. Aclaramiento de creatinina (CLcr) <50 mL/min en el cribado y basal, calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault: [140 - edad (años)] [peso (kg)] × (0,85, si es mujer) / [72 × creatinina sérica (mg/dL)];
16. Incapaz de completar la distancia caminada en seis minutos (DC6M) o la prueba de función pulmonar (PFP);
17. Antecedentes de tabaquismo dentro de los 3 meses anteriores al cribado o falta de voluntad para practicar el cese del tabaquismo durante el estudio;
18. Uso frecuente de alcohol [más de 21 unidades de alcohol por semana (1 unidad = 360 mL de cerveza o 45 mL de alcohol al 40% o 150 mL de vino)] dentro de los 6 meses anteriores al cribado, o falta de voluntad para reducir la ingesta de alcohol a menos de 21 unidades durante el estudio;
19. Antecedentes de abuso de drogas dentro de los 6 meses anteriores al cribado;
20. Embarazo o lactancia;
21. El resultado de la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es no negativo en el cribado;
22. Alergia a cualquier componente de la suspensión TDI01;
23. La última dosis en otros estudios clínicos se administró dentro de los 3 meses o 5 vidas medias anteriores al cribado, lo que sea más largo;
24. Cirugía mayor (cirugía con anestesia general) dentro de los 3 meses anteriores al cribado, o cirugía planificada durante el período de estudio que sea considerada por el investigador como que afecta la evaluación de los puntos finales del estudio;
25. El investigador evalúa que el sujeto tiene un estado inestable de otras enfermedades sistémicas o de órganos, lo que puede comprometer su seguridad o cumplimiento, afectar la absorción del fármaco, o llevar a otras condiciones que le impidan completar las evaluaciones del estudio.