Адаптивное дизайн-исследование для оценки эффективности и безопасности суспензии TDI01 в лечении идиопатического легочного фиброза (ИЛФ)

Критерии включения:

1. Диагностирован ИЛФ

   1. Подтвержденный диагноз до скрининга: Диагноз был поставлен в соответствии с принципами клинических рекомендаций 2022 года Американского торакального общества (ATS), Европейского респираторного общества (ERS), Японского респираторного общества (JRS) и Латиноамериканского торакального общества (ALAT) (см. Приложение 1), подтвержден исследователями на основании компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки, выполненной в течение 12 месяцев до Визита 1, и хирургической биопсии легкого или трансбронхиальной криобиопсии легкого (при наличии);
   2. Повторное подтверждение диагноза ИЛФ при скрининге: И до Визита 2 независимая группа экспертов по визуализации рассмотрела и подтвердила, что КТВР (КТВР, выполненная в течение 3 месяцев до рандомизации в том же центре, принималась) соответствует клиническому диагнозу обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) или вероятной ОИП для ИЛФ. Для субъектов с результатом КТВР «неопределенный для ОИП», если была выполнена локальная (предыдущая) хирургическая биопсия легкого или трансбронхиальная криобиопсия легкого, патологические препараты должны быть предоставлены для центрального обзора и оценки. Если гистопатологические признаки показывают «ОИП» или «вероятную ОИП», клинический диагноз ИЛФ может быть подтвержден;
2. Добровольно участвует в этом клиническом исследовании и подписывает форму информированного согласия до начала исследования;
3. Возраст 40-80 лет (включительно 40 и 80 лет) на момент подписания формы информированного согласия, независимо от пола;
4. Женщины или мужчины репродуктивного потенциала соглашаются и обязуются использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. Приложение 8 в разделе 19.8) с момента подписания формы информированного согласия до 90 дней после последней дозы исследуемого лекарственного препарата;

5. Стабильное заболевание в течение как минимум 8 недель до Визита 1. Пациенты должны соответствовать одному из следующих двух критериев:

   1. Не получали лечение нинтеданибом и/или пирфенидоном в течение как минимум 8 недель до Визита 1 (включая пациентов, не получавших лечение нинтеданибом/пирфенидоном, и тех, у кого лечение нинтеданибом/пирфенидоном оказалось неудачным);
   2. Или получали стабильную* схему нинтеданиба или пирфенидона в течение как минимум 12 недель до Визита 1 и планируют продолжать стабильно получать эту фоновую терапию после рандомизации [*стабильное лечение определяется как способность пациента в целом переносить непрерывное лечение неизменной дозой пирфенидона (400 мг ТИД и выше) или нинтеданиба (100 мг БИД и выше)];
6. При скрининге и на исходном уровне отношение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1)/ФЖЕЛ ≥ 0,70;
7. При скрининге и на исходном уровне ФЖЕЛ% от прогнозируемого значения более 50% (включительно);
8. DLco (скорректированный по Hb) в процентах от прогнозируемого нормального значения более 30% (включительно) при скрининге и на исходном уровне;
9. Активная бактериальная, вирусная, паразитарная или грибковая инфекция, требующая системного лечения в течение 4 недель до скрининга, но инфекция, по оценке исследователя, излечена в период скрининга;
10. По оценке исследователя, субъект готов и способен соблюдать требования протокола и посещать визиты.

Критерии исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в этом исследовании:

1. Другие известные причины интерстициального заболевания легких, такие как домашнее или профессиональное воздействие окружающей среды, заболевание соединительной ткани, лекарственные препараты и т.д.;
2. Наличие других клинически значимых заболеваний легких, кроме ИЛФ (таких как астма, ХОБЛ или значительная обструкция дыхательных путей [отношение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7], гиперчувствительный пневмонит, эозинофильная пневмония и т.д.);
3. Пациенты, планирующие трансплантацию легкого в течение 12 месяцев после скрининга;
4. Активный туберкулез в течение 12 месяцев до скрининга или любая активная бактериальная, вирусная, паразитарная или грибковая инфекция, требующая системного лечения в период скрининга;
5. Субъекты, у которых состояние ИЛФ, по оценке исследователя, нестабильно при скрининге, или у которых было острое обострение ИЛФ в течение 8 недель до скрининга и/или в период скрининга;

6. Использование любого из следующих методов лечения в течение 4 недель до рандомизации:

   1. Лекарственные препараты для лечения ИЛФ, нестабильное лечение нинтеданибом или пирфенидоном, > 15 мг/д преднизона или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов, использование иммуномодулирующих препаратов, кроме глюкокортикоидов, по респираторным/легочным причинам; [Стабильное лечение определяется как способность отдельного пациента в целом переносить непрерывное лечение неизменной дозой пирфенидона (400 мг ТИД и выше) или нинтеданиба (100 мг БИД и выше) в течение как минимум 8 недель];
   2. Сильные ингибиторы CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, ритонавир, кларитромицин, иделалисиб и др., подробности см. в Приложении 4);
   3. Субстраты CYP2C9 с узким терапевтическим окном (такие как варфарин, толбутамид и фенитоин) и чувствительные субстраты P-gp (такие как дигоксин);
   4. Ингибитор ROCK2 (белумосудил);
7. Анамнез злокачественной опухоли в течение 5 лет до скрининга (за исключением пациентов с адекватно пролеченной базальноклеточной карциномой кожи или плоскоклеточным раком кожи in situ или раком шейки матки in situ);
8. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс B или C по Чайлд-Пью) до скрининга;
9. Результаты лабораторных исследований, превышающие любой из следующих критериев при скрининге и на исходном уровне: Общий билирубин >1,5×ВГН или АСТ/АЛТ>2×ВГН, сывороточная КК>1,5×ВГН;
10. Неконтролируемая инфекция вирусом гепатита B (HBsAg положительный и ДНК HBV ≥ 102 МЕ/мл) или инфекция вирусом гепатита C (анти-HCV и РНК HCV положительные) при скрининге;

11. Наличие в анамнезе нестабильного или ухудшающегося сердечного расстройства в течение 6 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь следующим:

    1. Нестабильная стенокардия;
    2. Инфаркт миокарда;
    3. ЗСН, требующая госпитализации, или NYHA класс III/IV;
    4. Неконтролируемая тяжелая аритмия.
12. Семейный анамнез синдрома длинного QT или внезапной смерти, или клинически значимые отклонения на ЭКГ при скрининге и на исходном уровне, включая, но не ограничиваясь: интервал QTcF > 470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины), фибрилляция предсердий или трепетание предсердий, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, блокада левой ножки пучка Гиса;
13. САД >160 мм рт. ст. или ДАД >100 мм рт. ст. при скрининге и на исходном уровне (измеряется после как минимум 5 минут отдыха и подтверждается одним повторным измерением, все еще соответствующим этому стандарту);
14. Цереброваскулярное событие, приведшее к госпитализации, в течение 12 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь, гематоэнцефалон, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт и т.д.;
15. Клиренс креатинина (CLcr) <50 мл/мин при скрининге и на исходном уровне, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта: [140 - возраст (лет)] [вес (кг)] × (0,85, если женщина) / [72 × креатинин крови (мг/дл)];
16. Неспособность выполнить тест шестиминутной ходьбы (6MWD) или исследование функции легких (ИФЛ);
17. Курение в течение 3 месяцев до скрининга или нежелание воздерживаться от курения во время исследования;
18. Частое употребление алкоголя [более 21 единицы алкоголя в неделю (1 единица = 360 мл пива или 45 мл 40% алкоголя или 150 мл вина)] в течение 6 месяцев до скрининга или нежелание снижать потребление алкоголя до 21 единицы в неделю во время исследования;
19. Злоупотребление наркотиками в течение 6 месяцев до скрининга;
20. Беременность или лактация;
21. Результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) неотрицательный при скрининге;
22. Аллергия на любой компонент суспензии TDI01;
23. Последняя доза в других клинических исследованиях была введена в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения до скрининга, в зависимости от того, что дольше;
24. Обширное хирургическое вмешательство (операция под общей анестезией) в течение 3 месяцев до скрининга или планируемая операция в период исследования, которая, по мнению исследователя, может повлиять на оценку конечных точек исследования;
25. Исследователь оценивает, что у субъекта нестабильное состояние других системных или органных заболеваний, которое может ухудшить его безопасность или приверженность, повлиять на всасывание препарата или привести к другим состояниям, препятствующим завершению оценочных процедур исследования.