再発または進行性高悪性度神経膠腫を有する成人におけるGLIX1の第I相安全性および用量探索試験
再発または進行性高悪性度神経膠腫を有する成人を対象とした経口投与GLIX1のオープンラベル第1相安全性・用量設定試験
これは、高悪性度びまん性神経膠腫を有する参加者において、安全性と忍容性、疾患特性および薬物動態プロファイル、並びに予備的な臨床効果を検討することにより、GLIX1単剤療法の最適用量を定義するための、用量拡張が続くオープンラベル多施設共同用量漸増試験です。この試験は、臨床的に適応される従来の標準治療または試験的治療中に疾患が進行した、または再発した患者を対象とします。
患者は、疾患の進行または許容できない安全性上の問題が生じるまで、GLIX1カプセルを毎日投与されます。
調査の概要
詳細な説明
グリオブラストーマ（GBM）は、成人の中枢神経系における最も一般的で侵襲性の高い原発性悪性腫瘍です。高悪性度グリオーマはほぼ常に再発および／または進行し、進行時には治療選択肢が非常に限られ、普遍的な標準治療は確立されていません。
GLIX1は経口投与される低分子化合物であり、Tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2（TET2）活性を増強することで、デオキシリボ核酸（DNA）損傷修復機構を標的とします。TET2酵素の活性を高めることで、5-メチルシトシン残基におけるDNA酸化が増加します。このような酸化は通常、塩基除去修復によって処理されます。塩基除去修復の過程では、一本鎖DNA切断が形成されます。これらの一本鎖DNA切断は正常細胞では十分に許容されます。がんでは、DNAメチル化の変化が一般的であり、TET2活性が抑制されることで、近接したゲノム領域でのDNAメチル化の増加が生じます。GLIX1ががん細胞でTET2活性を促進すると、過剰な塩基除去修復が生じ、近接した多数の一本鎖DNA切断が形成され、最終的には二本鎖DNA切断に収束して、これらのがん細胞の修復能力を圧倒し、アポトーシス細胞死を引き起こします。
高悪性度グリオーマは、ゲノム5-ヒドロキシメチルシトシンのレベルが最も低い腫瘍の一つです。したがって、これらの細胞でTET2酵素の活性を高めることは、がん治療において最も大きな効果をもたらす可能性があります。
実際、GLIX1はげっ歯類で血液脳関門を通過することが示されており、さまざまなin vitroおよびin vivoのGBMおよびグリオーマ腫瘍モデルで有意な活性を示しています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Florida
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Tampa、Florida、アメリカ、33612
- 募集
- Moffitt Cancer Center
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主任研究者：
- Patrick Grogan, MD
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コンタクト：
- Patrick Grogan, MD
- 電話番号：813-745-8000
- メール：Patrick.grogan@moffitt.org
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Illinois
-
Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- 募集
- Northwestern Medicine
-
コンタクト：
- Ditte Primdahl, MD
- 電話番号：312-695-1202
- メール：cancer@northwestern.edu
-
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New York
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New York、New York、アメリカ、10016
- 募集
- NYU Langone Health
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主任研究者：
- Alexandra Miller, MD, PhD
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コンタクト：
- Alexandra Miller, MD
- 電話番号：(212) 731-6267
- メール：cancertrials@nyulangone.org
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
主な適格基準：
- インフォームドコンセント取得時に18歳以上の成人患者
- 組織学的に確認されたグレード3またはグレード4の神経膠腫を有する参加者
- 再発または進行性疾患
- 最大2ラインまでの既存治療歴
- 放射線治療最終日から少なくとも3か月の間隔（ただし、腫瘍の進行があり、かつ指標病変が以前の放射線照射野外にある場合は除く）
最終全身療法投与日およびベースラインMRIから28日以上の間隔（以下を除く）：
- ニトロソウレア系（例：ロムスチン、カルムスチン、フォテムスチン）：42日間（6週間）
- モノクローナル抗体：42日間（6週間）
- 低分子化合物：4週間または少なくとも5半減期（いずれか長い方）
- NCI CTCAE v6.0に基づき、既存治療によるすべての有害事象がグレード1以下に回復していること
- コルチコステロイドを投与中の参加者は、研究治療開始前7日間、デキサメタゾン6mg/日以下（またはプレドニゾロン40mg以下）の安定または漸減投与を受けていること
- 痙攣発作を有する参加者は、抗てんかん薬の安定したレジメンで適切にコントロールされていること
- 適切な全身状態：Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）0または1
- 錠剤またはカプセルを嚥下できる能力
- 適切な血液学的、肝臓および腎臓機能
- 妊娠可能な女性は、初回投与7日前までに陰性の血清妊娠検査結果を有すること。女性は、研究期間中および研究薬最終投与後少なくとも3か月間、ピアール指数＜1％の高度な避妊法を使用すること
- 妊娠可能なパートナーを有する男性は、研究期間中および研究薬最終投与後少なくとも3か月間、コンドームとパートナーによる第二の有効な避妊法の併用に同意すること
主な除外基準：
- ガドリニウム（Gd）造影MRIの既知の禁忌
- 別の浸潤性悪性腫瘍の既往歴（ただし、登録の少なくとも3年前に完全寛解が達成されており、かつ研究期間中に抗エストロゲン/アンドロゲン療法および/またはビスホスホネート/デノスマブを除く追加治療を必要としない場合を除く）
- 既知の活動性または制御不能な感染症、および/または研究治療開始3日前に説明不能な38℃超の発熱を有する参加者
- 同意書署名28日前以内の腫瘍非関連の大手術または重大な外傷性損傷
- ベースラインMRIの4週間または5半減期（いずれか長い方）以内に、あらゆる治験薬（現在規制当局の承認適応がない治療と定義）の投与を受けていること
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：GLIX1
GLIX1の漸増投与量、初回投与量は1000 mg/日から開始
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28日周期で、1日1回、経口投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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GLIX1の安全性プロファイル（治療に伴う有害事象が発生した参加者の割合）
時間枠：GLIX1初回投与時（サイクル1 デイ1）から最終投与後30日まで
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CTCAE v6.0に基づく治療関連有害事象（TEAE）を有する参加者の割合
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GLIX1初回投与時（サイクル1 デイ1）から最終投与後30日まで
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最大耐容量および／または推奨用量
時間枠：GLIX1の初回投与（サイクル1 デイ1）から、28日間の1サイクルが完了するまで
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最大耐用量（MTD）は、用量制限毒性（DLT）発生率の等張推定値が目標率0.3に最も近い用量として選択されます
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GLIX1の初回投与（サイクル1 デイ1）から、28日間の1サイクルが完了するまで
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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