Eine Phase-1-Studie zur Sicherheit und Dosisfindung von GLIX1 bei Erwachsenen mit rezidivierendem oder progressivem hochgradigem Gliom
Eine offene Phase-1-Studie zur Sicherheit und Dosisfindung von oral verabreichtem GLIX1 bei Erwachsenen mit rezidivierendem oder progredientem hochgradigem Gliom
Dies ist eine offene, multizentrische Dosis-Eskalationsstudie, gefolgt von einer Dosis-Expansion, um die optimale Dosis von GLIX1 als Monotherapie durch Überprüfung von Sicherheit und Verträglichkeit, Krankheitsmerkmalen und pharmakokinetischen Profilen sowie vorläufiger klinischer Aktivität bei Teilnehmern mit einem hochgradigen diffusen Gliom zu definieren, das sich während oder nach vorherigen Standardtherapien oder experimentellen Therapien, wie klinisch angezeigt, verschlechtert hat oder wieder aufgetreten ist.
Patienten werden täglich mit GLIX1-Kapseln behandelt, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Sicherheit.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Glioblastome (GBM) sind die häufigsten und aggressivsten primären malignen Tumoren im zentralen Nervensystem von Erwachsenen. Hochgradige Gliome rezidivieren und/oder schreiten fast immer fort, und bei Progression sind die Behandlungsoptionen sehr begrenzt, ohne dass eine universelle Standardtherapie etabliert ist.
GLIX1 ist ein kleines Molekül, das PO (per os, d.h. oral) verabreicht wird und den DNA-Reparaturmechanismus (Desoxyribonukleinsäure-Schadensreparatur) durch Steigerung der Tet-Methylcytosin-Dioxygenase 2 (TET2)-Aktivität angreift. Eine Erhöhung der Aktivität des TET2-Enzyms steigert die DNA-Oxidation an 5-Methylcytosin-Resten. Eine solche Oxidation wird normalerweise durch Basenexzisionsreparatur verarbeitet. Während der Basenexzisionsreparatur entsteht ein einzelsträngiger DNA-Bruch. Diese Einzelstrang-DNA-Brüche werden in normalen Zellen gut toleriert. Bei Krebs sind Veränderungen der DNA-Methylierung häufig und die TET2-Aktivität ist gehemmt, was zu einer erhöhten DNA-Methylierung in enger genomischer Nähe führt. Wenn GLIX1 die TET2-Aktivität in Krebszellen agonisiert, führt eine übermäßige Basenexzisionsreparatur zu zahlreichen Einzelstrang-DNA-Brüchen in enger Nachbarschaft, die letztlich zu Doppelstrang-DNA-Brüchen konvergieren, die die Reparaturkapazität dieser Krebszellen überfordern und zu apoptotischem Zelltod führen.
Hochgradige Gliome weisen einige der niedrigsten genomischen 5-Hydroxymethylcytosin-Spiegel auf. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Steigerung der Aktivität des TET2-Enzyms in diesen Zellen die größte Wirkung bei der Behandlung von Krebs hat.
Tatsächlich hat sich gezeigt, dass GLIX1 bei Nagetieren die Blut-Hirn-Schranke überwindet und in verschiedenen in vitro- und in vivo-GBM- und Gliom-Tumormodellen signifikante Aktivität aufweist.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Florida
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Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
- Rekrutierung
- Moffitt Cancer Center
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Hauptermittler:
- Patrick Grogan, MD
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Kontakt:
- Patrick Grogan, MD
- Telefonnummer: 813-745-8000
- E-Mail: Patrick.grogan@moffitt.org
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
- Noch keine Rekrutierung
- Northwestern Medicine
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Kontakt:
- Ditte Primdahl, MD
- Telefonnummer: 312-695-1202
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
- Rekrutierung
- NYU Langone Health
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Hauptermittler:
- Alexandra Miller, MD, PhD
-
Kontakt:
- Alexandra Miller, MD
- Telefonnummer: (212) 731-6267
- E-Mail: cancertrials@nyulangone.org
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Haupt-Einschlusskriterien:
- Erwachsene Patient:innen im Alter von ≥18 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung
- Teilnehmende müssen histologisch bestätigtes Grad-3- oder Grad-4-Gliom haben
- Rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung
- Maximal zwei vorherige Behandlungslinien
- Intervall von mindestens 3 Monaten seit dem letzten Tag der Strahlentherapie, es sei denn, es liegt Tumorprogression vor und der Index-Läsion liegt außerhalb des vorherigen Bestrahlungsfelds.
Intervall seit der letzten Dosis der systemischen Therapie und Baseline-MRT von ≥28 Tagen, außer:
- für Nitrosoharnstoffe (z.B. Lomustin, Carmustin, Fotemustin): 42 Tage (6 Wochen)
- für monoklonale Antikörper: 42 Tage (6 Wochen)
- für kleine Moleküle: 4 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist)
- Erholung von allen Toxizitäten früherer Behandlungen auf Grad 1 oder weniger nach NCI CTCAE v6.0
- Teilnehmende, die Kortikosteroide erhalten, müssen in den 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤6 mg täglichem Dexamethason (oder ≤40 mg Prednison) einnehmen.
- Teilnehmende mit Anfällen müssen mit einem stabilen Regime von Antiepileptika angemessen kontrolliert sein.
- Angemessener Allgemeinzustand: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
- Fähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
- Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben. Frauen müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (mit Pearl-Index <1%) anwenden.
- Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bereit sein, Kondome in Kombination mit einer zweiten wirksamen Verhütungsmethode durch den Partner zu verwenden.
Haupt-Ausschlusskriterien:
- Bekannte Kontraindikation für gadoliniumbasierte, kontrastmittelverstärkte MRT
- Frühere Anamnese eines anderen invasiven Malignoms, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 3 Jahre vor der Einschreibung erreicht UND während der Studienperiode ist keine zusätzliche Therapie erforderlich, außer Anti-Östrogen- oder Androgentherapie und/oder Bisphosphonaten oder Denosumab.
- Teilnehmende mit bekannter aktiver oder unkontrollierter Infektion und/oder ungeklärtem Fieber >38°C in den 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
- Größerer nicht-tumorbedingter chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
- Einnahme von Prüfpräparaten (definiert als Behandlung, für die derzeit keine von einer Aufsichtsbehörde genehmigte Indikation vorliegt) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Baseline-MRT.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: GLIX1
Steigende Dosen von GLIX1, beginnend mit einer Dosis von 1000 mg/Tag
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Oral verabreicht, einmal täglich, in Zyklen von 28 Tagen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Sicherheitsprofil von GLIX1 (% der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen)
Zeitfenster: Von der ersten Verabreichung von GLIX1 (Zyklus 1 Tag 1) bis 30 Tage nach der letzten Dosisverabreichung
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%Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) basierend auf CTCAE v6.0
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Von der ersten Verabreichung von GLIX1 (Zyklus 1 Tag 1) bis 30 Tage nach der letzten Dosisverabreichung
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Maximal tolerierte Dosis und/oder empfohlene Dosis
Zeitfenster: Von der ersten Verabreichung von GLIX1 (Zyklus 1 Tag 1) bis ein Zyklus von 28 Tagen abgeschlossen ist
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Die maximal tolerierte Dosis (MTD) wird als die Dosis ausgewählt, für die die isotonische Schätzung der Dosislimitierenden Toxizität (DLT)-Rate der Zielrate von 0,3 am nächsten kommt.
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Von der ersten Verabreichung von GLIX1 (Zyklus 1 Tag 1) bis ein Zyklus von 28 Tagen abgeschlossen ist
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- GLIX1-C101
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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