一项针对复发或进展性高级别胶质瘤成人患者的GLIX1安全性及剂量探索I期研究
一项关于口服GLIX1在复发性或进展性高级别胶质瘤成人患者中进行的开放标签1期安全性和剂量探索研究
这是一项开放标签、多中心剂量递增研究，随后进行剂量扩展，通过评估安全性和耐受性、疾病特征、药代动力学特征以及初步临床活性，确定GLIX1作为单一疗法的最佳剂量。研究对象为高级别弥漫性胶质瘤患者，这些患者在接受先前标准治疗或临床指示的研究性治疗期间疾病进展或复发。
患者将每日服用GLIX1胶囊，直至疾病进展或出现不可接受的安全性事件。
研究概览
详细说明
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统中最常见且最具侵袭性的原发性恶性肿瘤。高级别胶质瘤几乎总是会复发和/或进展，而在进展时，治疗选择非常有限，尚未建立统一的标准化疗法。
GLIX1是一种口服给药的小分子化合物，通过增强Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）活性来靶向DNA损伤修复机制。提高TET2酶的活性会增加5-甲基胞嘧啶残基处的DNA氧化。这种氧化通常通过碱基切除修复处理。在碱基切除修复过程中，会形成单链DNA断裂。这些单链DNA断裂在正常细胞中可以被良好耐受。在癌症中，DNA甲基化的改变很常见，且TET2活性受到抑制，导致基因组邻近区域的DNA甲基化增加。当GLIX1在癌细胞中激活TET2活性时，过度的碱基切除修复会在邻近区域产生大量单链DNA断裂，这些断裂最终汇聚形成双链DNA断裂，超出癌细胞的修复能力，从而导致细胞凋亡。
高级别胶质瘤的基因组5-羟甲基胞嘧啶水平极低。因此，在这些细胞中增强TET2酶的活性可能在治疗癌症方面产生最大效果。
事实上，GLIX1已被证明能够穿过啮齿动物的血脑屏障，并在多种体外和体内GBM及胶质瘤肿瘤模型中显示出显著活性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- 招聘中
- Moffitt Cancer Center
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首席研究员：
- Patrick Grogan, MD
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接触：
- Patrick Grogan, MD
- 电话号码：813-745-8000
- 邮箱：Patrick.grogan@moffitt.org
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- 招聘中
- Northwestern Medicine
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接触：
- Ditte Primdahl, MD
- 电话号码：312-695-1202
- 邮箱：cancer@northwestern.edu
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New York
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New York、New York、美国、10016
- 招聘中
- NYU Langone Health
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首席研究员：
- Alexandra Miller, MD, PhD
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接触：
- Alexandra Miller, MD
- 电话号码：(212) 731-6267
- 邮箱：cancertrials@nyulangone.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
主要入选标准：
- 签署知情同意书时年龄≥18岁的成年患者
- 参与者必须经组织学确诊为3级或4级胶质瘤
- 复发性或进展性疾病
- 既往最多接受过两种治疗方案
- 自放疗结束日起至少间隔3个月，除非肿瘤进展且靶病灶位于既往放疗野之外。
末次全身治疗剂量与基线MRI间隔≥28天，以下情况除外：
- 亚硝基脲类药物（如洛莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀）：42天（6周）
- 单克隆抗体：42天（6周）
- 小分子药物：4周或至少5个半衰期（以较长者为准）
- 根据NCI CTCAE v6.0标准，所有既往治疗相关毒性已恢复至1级或以下
- 接受皮质类固醇治疗的参与者，在研究治疗开始前7天内必须保持每日≤6毫克地塞米松（或≤40毫克泼尼松）的稳定或递减剂量。
- 癫痫发作的参与者必须在稳定的抗癫痫药物治疗方案下得到充分控制。
- 足够的体能状态：东部肿瘤协作组（ECOG）评分0或1分。
- 能够吞咽片剂或胶囊。
- 足够的血液学、肝脏和肾脏功能。
- 有生育潜力的女性必须在首次给药前7天内血清妊娠试验结果为阴性。 女性必须在研究期间及末次研究药物给药后至少3个月内，采用高效避孕措施（珀尔指数<1%）。
- 伴侣有生育潜力的男性必须愿意在研究期间及末次研究药物给药后至少3个月内，使用避孕套并配合伴侣采用第二种有效避孕方法。
主要排除标准：
- 已知对钆（Gd）增强MRI造影剂存在禁忌症
- 既往有其他浸润性恶性肿瘤病史，除非在入组前至少3年已达到完全缓解，且研究期间无需额外治疗（抗雌激素/雄激素治疗和/或双膦酸盐或地诺单抗除外）。
- 已知存在活动性或未控制的感染，和/或在研究治疗开始前3天内出现不明原因发热>38°C的参与者。
- 签署知情同意书前28天内接受过重大非肿瘤相关外科手术或严重创伤性损伤。
- 基线MRI前4周或5个半衰期（以较长者为准）内接受过任何研究性产品（指目前尚无监管机构批准适应症的治疗）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：GLIX1
GLIX1的剂量从1000毫克/天开始递增
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口服给药，每日一次，28天为一个周期
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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GLIX1的安全性特征（发生治疗相关不良事件的%参与者）
大体时间：从首次给予GLIX1（周期1第1天）至末次给药后30天
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%基于CTCAE v6.0出现治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的参与者
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从首次给予GLIX1（周期1第1天）至末次给药后30天
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最大耐受剂量和/或推荐剂量
大体时间：从首次服用GLIX1（周期1第1天）开始，直至完成一个28天的周期
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最大耐受剂量（MTD）被选为剂量限制毒性（DLT）发生率的等渗估计值最接近目标发生率0.3的剂量
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从首次服用GLIX1（周期1第1天）开始，直至完成一个28天的周期
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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