胆道癌に対する降段療法戦略としてのHAICと全身療法の併用

胆道癌（BTC）は、胆管癌および胆嚢癌（GBC）を含む、高度に不均一で、高度に進行性、予後不良の悪性腫瘍群です。BTCの唯一の根治的治療法として手術が認識されていますが、BTC患者の多くが進行期で診断されるため、根治的切除の適格となるBTC患者は約20％のみです。切除不能なBTC患者の中央全生存期間（OS）は通常6ヶ月未満です。切除不能なBTC患者に対しては、長年にわたりゲムシタビンとシスプラチンの併用療法（GemCis）が標準的な一次治療として推奨されてきました。しかし、このレジメンの奏効率（ORR）はわずか26.1％であり、生存利益は限定的で、中央OSは1年未満です。

近年、2つの第III相試験（TOPAZ-1およびKEYNOTE-966）により、免疫チェックポイント阻害剤（デュルバルマブまたはペムブロリズマブ）をGemCisレジメンに併用することで、BTC患者の生存期間をさらに延長できることが実証され、それぞれ中央OSが12.9ヶ月および12.7ヶ月を達成しました。このエビデンスに基づき、世界中の多くのガイドラインが、切除不能なBTC患者に対する優先標準一次治療としてGemCisにデュルバルマブまたはペムブロリズマブを併用することを推奨しています。しかし、この併用療法による生存利益は依然として比較的限定的であり、腫瘍反応も最適ではなく、ORRはわずか26.7％-29％です。

肝動脈注入化学療法（HAIC）は、肝動脈を介した化学療法剤の持続注入を可能にし、腫瘍部位での局所薬剤濃度を大幅に増加させ、抗腫瘍効果を最大化し、より高いORR（50％-60％）を達成し、腫瘍負荷を大幅に減少させます。近年、HAICは切除不能なBTCの治療にますます使用されるようになっており、その有効性は多くの臨床研究によって支持されています。

まず、HAICは多発性肝内胆管癌（iCCA）患者において、手術と同等の生存利益を提供し、全身療法を大幅に上回ります。2022年、12の施設からHAICを受けた141人の患者と外科的切除を受けた178人の患者を登録した後方視的研究が行われました。結果は、HAIC群の中央OSが20.3ヶ月、切除群が18.9ヶ月（P = 0.32）であり、HAICと手術との間に同等の生存結果を示しました。肝切除後合併症のリスクを考慮すると、HAICは多発性iCCAに対する効果的な代替治療戦略として機能する可能性があります。さらに、局所進行性切除不能iCCAについては、2024年の研究でHAICとGemCisレジメン化学療法を比較した結果、HAIC群の患者はより高い腫瘍負荷（多発性疾患の割合：73.4％ vs. 55.3％、P = 0.023）を有していたにもかかわらず、HAIC群の中央OSはGemCis群を有意に上回りました（27.7ヶ月 vs. 11.8ヶ月、P < 0.001）。

第二に、HAICは肝門部胆管癌（pCCA）の治療にも有効であることが実証されています。2017年、当センターで実施された単群前向き第II相試験では、オキサリプラチンとフルオロウラシルを用いたHAICが肝門部胆管癌（pCCA）の治療においてORR 67.6％、中央無増悪生存期間（PFS）12.2ヶ月、中央OS 20.5ヶ月を達成しました。

さらに、HAICは進行性GBCの治療においても臨床的潜在性を有します。2021年、当センターで実施された後方視的研究では、オキサリプラチンとフルオロウラシルを用いたHAICを受けた進行性GBC患者26人が登録され、そのうち23.1％が事前の全身療法に失敗し、34.6％が全身治療の禁忌を有していました。結果は、HAICが中央PFS 10ヶ月、中央OS 13.5ヶ月を達成し、ORR 69.2％、疾患制御率（DCR）92.3％を示しました。

近年、多くの研究により、HAICと全身療法の併用が切除不能なBTC患者に有意な生存利益をもたらすことが実証されています。2022年の第II相臨床試験では、切除不能iCCAにおいてフロクスウリジンを用いたHAICと全身性ゲムシタビンおよびオキサリプラチン（GEMOX）の併用療法の有効性を評価しました。結果は、併用療法が中央PFS 11.8ヶ月、中央OS 25ヶ月を達成し、6ヶ月DCR 84％、58％の患者が部分奏効（PR）を達成しました。さらに、HAICと全身化学療法の併用による利益とBTCの病期との関連が報告されており、局所進行性胆管癌患者はこの併用からそのような利益を得られない可能性があります。2025年、当センターで実施された第II相臨床試験では、切除不能なBTCの一次治療としてHAIC（ベバシズマブ、オキサリプラチン、フルオロウラシル）とトリプリマブの併用の有効性と安全性を評価しました。結果は、中央PFS 13.2ヶ月、中央OS 19ヶ月、ORRは84.38％と高く示されました。一部の患者はこの併用療法後に成功した転換切除を達成し、術後病理で病理学的完全切除が確認されました。