HAIC Plus Systemische Therapie als De-escalatietherapiestrategie voor Galwegkanker

Galwegkanker (BTC), waaronder cholangiocarcinoom en galblaaskanker (GBC), is een groep van kwaadaardige tumoren met een hoge heterogeniteit, hoge agressiviteit en een slechte prognose. Chirurgie wordt erkend als de enige curatieve behandeling voor BTC, echter slechts ongeveer 20% van de BTC-patiënten komt in aanmerking voor curatieve resectie, aangezien de meeste patiënten met BTC in een gevorderd stadium worden gediagnosticeerd. De mediane totale overleving (OS) bij patiënten met niet-reseceerbare BTC is doorgaans minder dan 6 maanden. Voor patiënten met niet-reseceerbare BTC werd gemcitabine plus cisplatine (GemCis) vele jaren aanbevolen als de standaard eerstelijnsbehandeling. Echter, het objectieve responspercentage (ORR) van dit regime is slechts 26,1%, en het overlevingsvoordeel blijft beperkt, met een mediane OS van minder dan een jaar.

De afgelopen jaren hebben twee fase III-onderzoeken (TOPAZ-1 en KEYNOTE-966) aangetoond dat de combinatie van immuuncontrolepuntremmers (durvalumab of pembrolizumab) met het GemCis-regime de overleving van patiënten met BTC verder kan verlengen, met een mediane OS van respectievelijk 12,9 maanden en 12,7 maanden. Op basis van dit bewijs hebben veel richtlijnen wereldwijd GemCis plus durvalumab of pembrolizumab aanbevolen als de voorkeursstandaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met niet-reseceerbare BTC. Echter, de overlevingsvoordelen van deze combinatietherapie blijven relatief beperkt, en de tumorrespons is suboptimaal, met een ORR van slechts 26,7%-29%.

Hepatische arteriële infusiechemotherapie (HAIC) maakt continue infusie van chemotherapeutische middelen via de leverslagader mogelijk, waardoor de lokale geneesmiddelconcentratie op de tumorplaats aanzienlijk wordt verhoogd, de antitumorwerkzaamheid wordt gemaximaliseerd en een hoger ORR (50%-60%) wordt bereikt met een aanzienlijke vermindering van de tumorbelasting. De afgelopen jaren wordt HAIC steeds vaker gebruikt bij de behandeling van niet-reseceerbare BTC, waarbij de werkzaamheid wordt ondersteund door veel klinische studies.

Ten eerste biedt HAIC overlevingsvoordelen die vergelijkbaar zijn met chirurgie bij patiënten met multifocaal intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA), en presteert het aanzienlijk beter dan systemische therapie. In 2022 includeerde een retrospectieve studie 141 patiënten die HAIC ontvingen en 178 patiënten die een chirurgische resectie ondergingen van 12 centra. De resultaten toonden dat de mediane OS 20,3 maanden was in de HAIC-groep en 18,9 maanden in de resectiegroep (P = 0,32), wat vergelijkbare overlevingsuitkomsten aangeeft tussen HAIC en chirurgie. Gezien de risico's van post-hepatectomiecomplicaties kan HAIC dienen als een effectieve alternatieve behandelstrategie voor multifocaal iCCA. Bovendien, voor lokaal gevorderd niet-reseceerbaar iCCA, toonden de resultaten in een studie in 2024 die HAIC vergeleek met GemCis-regimechemotherapie aan dat, hoewel patiënten in de HAIC-groep een hogere tumorbelasting hadden (aandeel multifocale ziekte: 73,4% vs. 55,3%, P = 0,023), de mediane OS in de HAIC-groep significant beter bleef dan in de GemCis-groep (27,7 maanden vs. 11,8 maanden, P < 0,001).

Ten tweede is ook aangetoond dat HAIC effectief is bij de behandeling van perihilair cholangiocarcinoom (pCCA). In 2017 toonde een eenarmige, prospectieve fase II-studie uitgevoerd in ons centrum aan dat HAIC met oxaliplatine en fluorouracil een ORR van 67,6% opleverde, een mediane progressievrije overleving (PFS) van 12,2 maanden en een mediane OS van 20,5 maanden bij de behandeling van perihilair cholangiocarcinoom (pCCA).

Bovendien heeft HAIC ook klinisch potentieel bij de behandeling van gevorderde GBC. In 2021 includeerde een retrospectieve studie in ons centrum 26 patiënten met gevorderde GBC die HAIC ontvingen met oxaliplatine en fluorouracil, van wie 23,1% eerder gefaalde systemische therapie had en 34,6% contra-indicaties had voor systemische behandeling. De resultaten toonden dat HAIC een mediane PFS van 10 maanden en een mediane OS van 13,5 maanden bereikte, met een ORR van 69,2% en een ziektecontrolepercentage (DCR) van 92,3%.

De afgelopen jaren hebben veel studies aangetoond dat HAIC gecombineerd met systemische therapie aanzienlijke overlevingsvoordelen kan opleveren bij patiënten met niet-reseceerbare BTC. Een fase II-klinische studie in 2022 evalueerde de werkzaamheid van HAIC met floxuridine plus systemische gemcitabine en oxaliplatine (GEMOX) bij niet-reseceerbaar iCCA. De resultaten toonden dat de combinatietherapie een mediane PFS van 11,8 maanden en een mediane OS van 25 maanden bereikte, met een 6-maanden DCR van 84%, en 58% van de patiënten bereikte partiële respons (PR). Bovendien is de associatie van het voordeel van het combineren van HAIC met systemische chemotherapie en het stadium van BTC gerapporteerd, en dat patiënten met lokaal gevorderd cholangiocarcinoom mogelijk niet zo'n voordeel halen uit deze combinatie. In 2025 evalueerde een fase II-klinische studie uitgevoerd in ons centrum de werkzaamheid en veiligheid van HAIC (bevacizumab, oxaliplatine en fluorouracil) gecombineerd met toripalimab als eerstelijnsbehandeling voor niet-reseceerbare BTC. De resultaten toonden een mediane PFS van 13,2 maanden en een mediane OS van 19 maanden, met een ORR van wel 84,38%. Sommige patiënten bereikten succesvolle conversieresectie na deze combinatietherapie, en postoperatieve pathologie bevestigde pathologische complete res