HAIC plus systemische Therapie als Deeskalations-Therapiestrategie für Gallengangskarzinome

Gallenwegskrebs (BTC), einschließlich Cholangiokarzinom und Gallenblasenkrebs (GBC), ist eine Gruppe von bösartigen Tumoren mit hoher Heterogenität, hoher Aggressivität und schlechter Prognose. Die Operation gilt als einzige kurative Behandlung für BTC, jedoch kommen nur etwa 20 % der BTC-Patienten für eine kurative Resektion in Frage, da die meisten Patienten mit BTC in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Das mediane Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit nicht resezierbarem BTC beträgt typischerweise weniger als 6 Monate. Für Patienten mit nicht resezierbarem BTC wurde Gemcitabin plus Cisplatin (GemCis) viele Jahre lang als Standardbehandlung der ersten Linie empfohlen. Die objektive Ansprechrate (ORR) dieses Regimes beträgt jedoch nur 26,1 %, und der Überlebensvorteil bleibt begrenzt, mit einem medianen OS von weniger als einem Jahr.

In den letzten Jahren haben zwei Phase-III-Studien (TOPAZ-1 und KEYNOTE-966) gezeigt, dass die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Durvalumab oder Pembrolizumab) mit dem GemCis-Regime das Überleben von Patienten mit BTC weiter verlängern kann, mit einem medianen OS von 12,9 Monaten bzw. 12,7 Monaten. Aufgrund dieser Evidenz haben viele Leitlinien weltweit GemCis plus Durvalumab oder Pembrolizumab als bevorzugte Standardbehandlung der ersten Linie für Patienten mit nicht resezierbarem BTC empfohlen. Die Überlebensvorteile dieser Kombinationstherapie bleiben jedoch relativ begrenzt, und das Tumoransprechen ist suboptimal, mit einer ORR von nur 26,7 % bis 29 %.

Die hepatische arterielle Infusionschemotherapie (HAIC) ermöglicht die kontinuierliche Infusion von Chemotherapeutika über die Leberarterie, was die lokale Wirkstoffkonzentration an der Tumorstelle deutlich erhöht, die antitumorale Wirksamkeit maximiert und eine höhere ORR (50 %–60 %) mit erheblicher Reduktion der Tumorbürde erreicht. In den letzten Jahren wird HAIC zunehmend bei der Behandlung von nicht resezierbarem BTC eingesetzt, wobei ihre Wirksamkeit durch viele klinische Studien gestützt wird.

Erstens bietet HAIC bei Patienten mit multifokalem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) Überlebensvorteile, die mit denen einer Operation vergleichbar sind, und übertrifft die systemische Therapie deutlich. Im Jahr 2022 wurde eine retrospektive Studie durchgeführt, die 141 Patienten, die HAIC erhielten, und 178 Patienten, die sich einer chirurgischen Resektion unterzogen, aus 12 Zentren einschloss. Die Ergebnisse zeigten, dass das mediane OS in der HAIC-Gruppe 20,3 Monate und in der Resektionsgruppe 18,9 Monate betrug (P = 0,32), was auf vergleichbare Überlebensergebnisse zwischen HAIC und Operation hindeutet. Angesichts der Risiken von Komplikationen nach der Hepatektomie könnte HAIC eine wirksame alternative Behandlungsstrategie für multifokales iCCA darstellen. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse einer Studie aus dem Jahr 2024, die HAIC mit dem GemCis-Regime bei lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem iCCA verglich, dass, obwohl Patienten in der HAIC-Gruppe eine höhere Tumorbürde aufwiesen (Anteil multifokaler Erkrankungen: 73,4 % vs. 55,3 %, P = 0,023), das mediane OS in der HAIC-Gruppe signifikant besser war als in der GemCis-Gruppe (27,7 Monate vs. 11,8 Monate, P < 0,001).

Zweitens hat sich HAIC auch als wirksam bei der Behandlung des perihilären Cholangiokarzinoms (pCCA) erwiesen. Im Jahr 2017 zeigte eine einarmige, prospektive Phase-II-Studie in unserem Zentrum, dass HAIC mit Oxaliplatin und Fluorouracil bei der Behandlung von perihilärem Cholangiokarzinom (pCCA) eine ORR von 67,6 %, ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 12,2 Monaten und ein medianes OS von 20,5 Monaten erzielte.

Darüber hinaus hat HAIC auch klinisches Potenzial bei der Behandlung von fortgeschrittenem GBC. Im Jahr 2021 schloss eine retrospektive Studie in unserem Zentrum 26 Patienten mit fortgeschrittenem GBC ein, die HAIC mit Oxaliplatin und Fluorouracil erhielten, von denen 23,1 % eine vorherige systemische Therapie versagt hatte und 34,6 % Kontraindikationen für eine systemische Behandlung aufwiesen. Die Ergebnisse zeigten, dass HAIC ein medianes PFS von 10 Monaten und ein medianes OS von 13,5 Monaten erreichte, mit einer ORR von 69,2 % und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 92,3 %.

In den letzten Jahren haben viele Studien gezeigt, dass HAIC in Kombination mit systemischer Therapie bei Patienten mit nicht resezierbarem BTC signifikante Überlebensvorteile erbringen kann. Eine Phase-II-Studie im Jahr 2022 bewertete die Wirksamkeit von HAIC mit Floxuridin plus systemischem Gemcitabin und Oxaliplatin (GEMOX) bei nicht resezierbarem iCCA. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationstherapie ein medianes PFS von 11,8 Monaten und ein medianes OS von 25 Monaten erreichte, mit einer 6-Monats-DCR von 84 %, und 58 % der Patienten erreichten ein partielles Ansprechen (PR). Darüber hinaus wurde über den Zusammenhang zwischen dem Nutzen der Kombination von HAIC mit systemischer Chemotherapie und dem Stadium von BTC berichtet, und dass Patienten mit lokal fortgeschrittenem Cholangiokarzinom möglicherweise keinen solchen Nutzen aus dieser Kombination ziehen. Im Jahr 2025 bewertete eine Phase-II-Studie in unserem Zentrum die Wirksamkeit und Sicherheit von HAIC (Bevacizumab, Oxaliplatin und Fluorouracil) in Kombination mit Toripalimab als Erstlinienbehandlung für nicht resezierbaren BTC. Die Ergebnisse zeigten ein medianes PFS von 13,2 Monaten und ein medianes OS von 19 Monaten, mit einer ORR von bis zu 84,38 %. Einige Patienten erreichten nach dieser Kombinationstherapie eine erfolgreiche Konversionsresektion, und die postoperative Pathologie bestätigte eine pathologisch vollständige Res