HAIC plus systemisk terapi som de-eskalationsterapistrategi for galdevejskræft

Bilære kanalkræft (BTC), inklusive kolangiokarcinom og galdeblærekræft (GBC), er en gruppe af ondartede svulster med høj heterogenitet, høj aggressivitet og dårlig prognose. Kirurgi anerkendes som den eneste kurative behandling for BTC, men kun omkring 20% af BTC-patienter er kvalificerede til kurativ resektion, da de fleste patienter med BTC diagnosticeres på et fremskredent stadium. Den mediane overlevelse (OS) hos patienter med ikke-resekabel BTC er typisk mindre end 6 måneder. For patienter med ikke-resekabel BTC har gemcitabin plus cisplatin (GemCis) i mange år været anbefalet som standard første-linjes behandling. Dog er objektiv responsrate (ORR) for dette regime kun 26,1%, og overlevelsesfordelen forbliver begrænset, med en median OS på mindre end et år.

I de senere år har to fase III-forsøg (TOPAZ-1 og KEYNOTE-966) vist, at kombination af immuncheckpoint-hæmmere (durvalumab eller pembrolizumab) med GemCis-regimet kunne forlænge overlevelsen yderligere hos patienter med BTC, med en median OS på henholdsvis 12,9 måneder og 12,7 måneder. Baseret på denne evidens har mange retningslinjer verden over anbefalet GemCis plus durvalumab eller pembrolizumab som den foretrukne standard første-linjes behandling for patienter med ikke-resekabel BTC. Dog forbliver overlevelsesfordelene fra denne kombinationsbehandling relativt begrænsede, og tumorresponsen er suboptimal, med en ORR på kun 26,7%-29%.

Hepatal arteriel infusionskemoterapi (HAIC) muliggør kontinuerlig infusion af kemoterapeutiske midler via arteria hepatica, hvilket signifikant øger den lokale lægemiddelkoncentration på tumorsstedet, maksimerer antitumorvirkningen og opnår en højere ORR (50%-60%) med betydelig reduktion i tumorbelastning. I de senere år er HAIC i stigende grad blevet anvendt i behandlingen af ikke-resekabel BTC, med dens effekt understøttet af mange kliniske studier.

For det første giver HAIC overlevelsesfordele sammenlignelige med kirurgi hos patienter med multifokal intrahepatisk kolangiokarcinom (iCCA), og klart overgår systemisk terapi. I 2022 inkluderede et retrospektivt studie 141 patienter, der modtog HAIC, og 178 patienter, der gennemgik kirurgisk resektion fra 12 centre. Resultaterne viste, at median OS var 20,3 måneder i HAIC-gruppen og 18,9 måneder i resektionsgruppen (P = 0,32), hvilket indikerer sammenlignelige overlevelsesresultater mellem HAIC og kirurgi. I betragtning af risikoen for komplikationer efter hepatektomi kan HAIC tjene som en effektiv alternativ behandlingsstrategi for multifokal iCCA. Ydermere, for lokalt fremskreden ikke-resekabel iCCA, viste resultaterne i et studie fra 2024, der sammenlignede HAIC med GemCis-regimet kemoterapi, at selvom patienter i HAIC-gruppen havde en højere tumorbelastning (andel af multifokal sygdom: 73,4% vs. 55,3%, P = 0,023), forblev median OS i HAIC-gruppen signifikant overlegen i forhold til GemCis-gruppen (27,7 måneder vs. 11,8 måneder, P < 0,001).

For det andet er HAIC også blevet påvist effektiv i behandlingen af perihilært kolangiokarcinom (pCCA). I 2017 viste et en-armet, prospektivt fase II-forsøg udført på vores center, at HAIC med oxaliplatin og fluorouracil gav en ORR på 67,6%, en median progressionsfri overlevelse (PFS) på 12,2 måneder og en median OS på 20,5 måneder i behandlingen af perihilært kolangiokarcinom (pCCA).

Ydermere har HAIC også klinisk potentiale i behandlingen af fremskreden GBC. I 2021 inkluderede et retrospektivt studie på vores center 26 patienter med fremskreden GBC, der modtog HAIC med oxaliplatin og fluorouracil, hvoraf 23,1% havde fejlet tidligere systemisk terapi og 34,6% havde kontraindikationer for systemisk behandling. Resultaterne viste, at HAIC opnåede en median PFS på 10 måneder og en median OS på 13,5 måneder, med en ORR på 69,2% og en sygdomskontrollrate (DCR) på 92,3%.

I de senere år har mange studier vist, at HAIC kombineret med systemisk terapi kunne give betydelige overlevelsesfordele hos patienter med ikke-resekabel BTC. Et fase II-klinisk forsøg i 2022 evaluerede effekten af HAIC med floxuridin plus systemisk gemcitabin og oxaliplatin (GEMOX) i ikke-resekabel iCCA. Resultaterne viste, at kombinationsbehandlingen opnåede en median PFS på 11,8 måneder og en median OS på 25 måneder, med en 6-måneders DCR på 84%, og 58% af patienterne opnåede delvis respons (PR). Derudover er associationen mellem fordelene ved at kombinere HAIC med systemisk kemoterapi og stadiet af BTC blevet rapporteret, og at patienter med lokalt fremskreden kolangiokarcinom muligvis ikke får sådan fordel fra denne kombination. I 2025 evaluerede et fase II-klinisk forsøg udført på vores center effektiviteten og sikkerheden af HAIC (bevacizumab, oxaliplatin og fluorouracil) kombineret med toripalimab som en første-linjes behandling for ikke-resekabel BTC. Resultaterne viste en median PFS på 13,2 måneder og en median OS på 19 måneder, med en ORR så høj som 84,38%. Nogle patienter opnåede succesfuld konverteringsreseption efter denne kombinationsbehandling, og postoperativ patologi bekræftede patologisk komplet resektion