HAIC più Terapia Sistemica come Strategia di Terapia di De-intensificazione per il Tumore delle Vie Biliari

Il cancro del tratto biliare (BTC), che include il colangiocarcinoma e il cancro della cistifellea (GBC), è un gruppo di tumori altamente eterogenei, molto aggressivi e con prognosi sfavorevole. La chirurgia è riconosciuta come l'unico trattamento curativo per il BTC, tuttavia solo circa il 20% dei pazienti con BTC è idoneo per la resezione curativa poiché la maggior parte dei pazienti con BTC viene diagnosticata in uno stadio avanzato. La sopravvivenza globale mediana (OS) nei pazienti con BTC non resecabile è tipicamente inferiore a 6 mesi. Per i pazienti con BTC non resecabile, gemcitabina più cisplatino (GemCis) è stata raccomandata come trattamento standard di prima linea per molti anni. Tuttavia, il tasso di risposta obiettiva (ORR) di questo regime è solo del 26,1% e il beneficio di sopravvivenza rimane limitato, con una OS mediana inferiore a un anno.

Negli ultimi anni, due studi di fase III (TOPAZ-1 e KEYNOTE-966) hanno dimostrato che la combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari (durvalumab o pembrolizumab) con il regime GemCis potrebbe prolungare ulteriormente la sopravvivenza nei pazienti con BTC, raggiungendo una OS mediana rispettivamente di 12,9 mesi e 12,7 mesi. Sulla base di queste evidenze, molte linee guida in tutto il mondo hanno raccomandato GemCis più durvalumab o pembrolizumab come trattamento standard di prima linea preferito per i pazienti con BTC non resecabile. Tuttavia, i benefici di sopravvivenza di questa terapia combinata rimangono relativamente limitati e la risposta tumorale è subottimale, con un ORR solo del 26,7%-29%.

La chemioterapia per infusione arteriosa epatica (HAIC) consente l'infusione continua di agenti chemioterapici attraverso l'arteria epatica, aumentando significativamente la concentrazione locale del farmaco nel sito tumorale, massimizzando l'efficacia antitumorale e ottenendo un ORR più elevato (50%-60%) con una sostanziale riduzione del carico tumorale. Negli ultimi anni, l'HAIC è stata utilizzata sempre più nel trattamento del BTC non resecabile, con la sua efficacia supportata da numerosi studi clinici.

In primo luogo, l'HAIC fornisce benefici di sopravvivenza comparabili alla chirurgia nei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico multifocale (iCCA) e supera significativamente la terapia sistemica. Nel 2022, uno studio retrospettivo ha arruolato 141 pazienti che hanno ricevuto HAIC e 178 pazienti sottoposti a resezione chirurgica da 12 centri. I risultati hanno mostrato che la OS mediana era di 20,3 mesi nel gruppo HAIC e di 18,9 mesi nel gruppo di resezione (P = 0,32), indicando esiti di sopravvivenza comparabili tra HAIC e chirurgia. Considerando i rischi di complicanze post-epatectomia, l'HAIC può servire come strategia terapeutica alternativa efficace per l'iCCA multifocale. Inoltre, per l'iCCA localmente avanzato non resecabile, i risultati di uno studio del 2024 che confrontava HAIC con la chemioterapia con regime GemCis hanno rivelato che sebbene i pazienti nel gruppo HAIC avessero un carico tumorale più elevato (proporzione di malattia multifocale: 73,4% vs. 55,3%, P = 0,023), la OS mediana nel gruppo HAIC rimaneva significativamente superiore a quella nel gruppo GemCis (27,7 mesi vs. 11,8 mesi, P < 0,001).

In secondo luogo, è stato anche dimostrato che l'HAIC è efficace nel trattamento del colangiocarcinoma perilare (pCCA). Nel 2017, uno studio prospettico di fase II a braccio singolo condotto nel nostro centro ha mostrato che l'HAIC con oxaliplatino e fluorouracile ha prodotto un ORR del 67,6%, una sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) di 12,2 mesi e una OS mediana di 20,5 mesi nel trattamento del colangiocarcinoma perilare (pCCA).

Inoltre, l'HAIC ha anche un potenziale clinico nel trattamento del GBC avanzato. Nel 2021, uno studio retrospettivo nel nostro centro ha arruolato 26 pazienti con GBC avanzato che hanno ricevuto HAIC con oxaliplatino e fluorouracile, di cui il 23,1% aveva fallito una precedente terapia sistemica e il 34,6% aveva controindicazioni al trattamento sistemico. I risultati hanno mostrato che l'HAIC ha raggiunto una PFS mediana di 10 mesi e una OS mediana di 13,5 mesi, con un ORR del 69,2% e un tasso di controllo della malattia (DCR) del 92,3%.

Negli ultimi anni, molti studi hanno dimostrato che l'HAIC combinata con la terapia sistemica potrebbe produrre significativi benefici di sopravvivenza nei pazienti con BTC non resecabile. Uno studio clinico di fase II nel 2022 ha valutato l'efficacia dell'HAIC con floxuridina più gemcitabina sistemica e oxaliplatino (GEMOX) nell'iCCA non resecabile. I risultati hanno mostrato che la terapia combinata ha raggiunto una PFS mediana di 11,8 mesi e una OS mediana di 25 mesi, con un DCR a 6 mesi dell'84% e il 58% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale (PR). Inoltre, è stata riportata l'associazione tra il beneficio della combinazione di HAIC con chemioterapia sistemica e lo stadio del BTC, e che i pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato potrebbero non trarre tale beneficio da questa combinazione. Nel 2025, uno studio clinico di fase II condotto nel nostro centro ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'HAIC (bevacizumab, oxaliplatino e fluorouracile) combinata con toripalimab come trattamento di prima linea per il BTC non resecabile. I risultati hanno mostrato una PFS mediana di 13,2 mesi e una OS mediana di 19 mesi, con un ORR fino all'84,38%. Alcuni pazienti hanno ottenuto una conversione chirurgica di successo a seguito di questa terapia combinata, e la patologia postoperatoria ha confermato la resezione completa patologica