HAIC plus systémová terapie jako strategie deeskalační terapie u karcinomu žlučových cest

Nádory žlučových cest (BTC), včetně cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku (GBC), představují skupinu malignit s vysokou heterogenitou, vysokou agresivitou a špatnou prognózou. Chirurgický zákrok je uznáván jako jediná kurativní léčba BTC, avšak pouze asi 20 % pacientů s BTC je způsobilých pro kurativní resekci, protože většina pacientů s BTC je diagnostikována v pokročilém stadiu. Medián celkového přežití (OS) u pacientů s neresekovatelným BTC je typicky méně než 6 měsíců. Pro pacienty s neresekovatelným BTC byl gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (GemCis) po mnoho let doporučován jako standardní léčba první linie. Nicméně objektivní míra odpovědi (ORR) tohoto režimu je pouze 26,1 % a přínos pro přežití zůstává omezený, s mediánem OS kratším než jeden rok.

V posledních letech dvě studie fáze III (TOPAZ-1 a KEYNOTE-966) prokázaly, že kombinace inhibitorů imunitních checkpointů (durvalumab nebo pembrolizumab) s režimem GemCis může dále prodloužit přežití pacientů s BTC, s dosaženým mediánem OS 12,9 měsíců, resp. 12,7 měsíců. Na základě těchto důkazů mnohé světové směrnice doporučily GemCis plus durvalumab nebo pembrolizumab jako preferovanou standardní léčbu první linie pro pacienty s neresekovatelným BTC. Nicméně přínosy pro přežití z této kombinované terapie zůstávají relativně omezené a odpověď nádoru je suboptimální, s ORR pouze 26,7 %–29 %.

Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) umožňuje kontinuální infuzi chemoterapeutických látek přes jaterní tepnu, což významně zvyšuje lokální koncentraci léčiva v místě nádoru, maximalizuje protinádorovou účinnost a dosahuje vyšší ORR (50 %–60 %) s výrazným snížením nádorové zátěže. V posledních letech se HAIC stále více používá v léčbě neresekovatelného BTC, přičemž jeho účinnost podporuje mnoho klinických studií.

Za prvé, HAIC poskytuje přínosy pro přežití srovnatelné s chirurgickým zákrokem u pacientů s multifokálním intrahepatálním cholangiokarcinomem (iCCA) a významně překonává systémovou terapii. V roce 2022 retrospektivní studie zařadila 141 pacientů, kteří podstoupili HAIC, a 178 pacientů, kteří podstoupili chirurgickou resekci z 12 center. Výsledky ukázaly, že medián OS byl 20,3 měsíců ve skupině HAIC a 18,9 měsíců ve skupině resekce (P = 0,32), což naznačuje srovnatelné výsledky přežití mezi HAIC a chirurgickým zákrokem. Vzhledem k rizikům komplikací po hepatektomii může HAIC sloužit jako účinná alternativní léčebná strategie pro multifokální iCCA. Dále u lokálně pokročilého neresekovatelného iCCA výsledky studie z roku 2024 srovnávající HAIC s chemoterapií režimem GemCis odhalily, že ačkoli pacienti ve skupině HAIC měli vyšší nádorovou zátěž (podíl multifokálního onemocnění: 73,4 % vs. 55,3 %, P = 0,023), medián OS ve skupině HAIC zůstal významně lepší než ve skupině GemCis (27,7 měsíců vs. 11,8 měsíců, P < 0,001).

Za druhé, HAIC se také ukázal jako účinný při léčbě perihilárního cholangiokarcinomu (pCCA). V roce 2017 jednoramenná prospektivní studie fáze II provedená v našem centru ukázala, že HAIC s oxaliplatinou a fluorouracilem dosáhl ORR 67,6 %, mediánu bezprogresivního přežití (PFS) 12,2 měsíců a mediánu OS 20,5 měsíců při léčbě perihilárního cholangiokarcinomu (pCCA).

Dále má HAIC také klinický potenciál v léčbě pokročilého GBC. V roce 2021 retrospektivní studie v našem centru zařadila 26 pacientů s pokročilým GBC, kteří podstoupili HAIC s oxaliplatinou a fluorouracilem, z nichž 23,1 % selhalo v předchozí systémové terapii a 34,6 % mělo kontraindikace systémové léčby. Výsledky ukázaly, že HAIC dosáhl mediánu PFS 10 měsíců a mediánu OS 13,5 měsíců, s ORR 69,2 % a mírou kontroly onemocnění (DCR) 92,3 %.

V posledních letech mnoho studií prokázalo, že HAIC v kombinaci se systémovou terapií může přinést významné přínosy pro přežití u pacientů s neresekovatelným BTC. Klinická studie fáze II v roce 2022 vyhodnotila účinnost HAIC s floxuridinem plus systémovým gemcitabinem a oxaliplatinou (GEMOX) u neresekovatelného iCCA. Výsledky ukázaly, že kombinovaná terapie dosáhla mediánu PFS 11,8 měsíců a mediánu OS 25 měsíců, s 6měsíční DCR 84 %, a 58 % pacientů dosáhlo parciální odpovědi (PR). Navíc byla hlášena souvislost mezi přínosem kombinace HAIC se systémovou chemoterapií a stadiem BTC, a že pacienti s lokálně pokročilým cholangiokarcinomem z této kombinace nemusí mít takový prospěch. V roce 2025 klinická studie fáze II provedená v našem centru vyhodnotila účinnost a bezpečnost HAIC (bevacizumab, oxaliplatina a fluorouracil) v kombinaci s toripalimabem jako léčby první linie pro neresekovatelný BTC. Výsledky ukázaly medián PFS 13,2 měsíců a medián OS 19 měsíců, s ORR až 84,38 %. Někteří pacienti dosáhli úspěšné konverzní resekce po této kombinované terapii a pooperační patologie potvrdila patologickou úplnou resekci