HAIC плюс системная терапия в качестве стратегии деэскалации терапии при раке желчных путей

Рак желчевыводящих путей (РЖВП), включающий холангиокарциному и рак желчного пузыря (РЖП), представляет собой группу злокачественных новообразований с высокой гетерогенностью, высокой агрессивностью и неблагоприятным прогнозом. Хирургическое вмешательство признается единственным радикальным методом лечения РЖВП, однако только около 20% пациентов с РЖВП подходят для радикальной резекции, поскольку большинство пациентов с РЖВП диагностируются на поздней стадии. Медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов с нерезектабельным РЖВП обычно составляет менее 6 месяцев. Для пациентов с нерезектабельным РЖВП гемцитабин в комбинации с цисплатином (GemCis) в течение многих лет рекомендовался в качестве стандартной терапии первой линии. Однако объективный ответ (ОР) на эту схему составляет всего 26,1%, а выживаемость остается ограниченной, с медианой ОВ менее одного года.

В последние годы два исследования III фазы (TOPAZ-1 и KEYNOTE-966) продемонстрировали, что добавление ингибиторов иммунных контрольных точек (дурвалумаб или пембролизумаб) к схеме GemCis может дополнительно увеличить выживаемость пациентов с РЖВП, достигая медианы ОВ 12,9 месяцев и 12,7 месяцев соответственно. На основании этих данных многие международные руководства рекомендовали GemCis плюс дурвалумаб или пембролизумаб в качестве предпочтительной стандартной терапии первой линии для пациентов с нерезектабельным РЖВП. Однако выживаемость при этой комбинированной терапии остается относительно ограниченной, а ответ опухоли — субоптимальным, с ОР всего 26,7%-29%.

Химиотерапия путем инфузии в печеночную артерию (ХИПА) позволяет осуществлять непрерывную инфузию химиотерапевтических агентов через печеночную артерию, значительно повышая локальную концентрацию препарата в месте опухоли, максимизируя противоопухолевую эффективность и достигая более высокого ОР (50%-60%) со значительным уменьшением опухолевой нагрузки. В последние годы ХИПА все чаще используется в лечении нерезектабельного РЖВП, и ее эффективность подтверждена многими клиническими исследованиями.

Во-первых, ХИПА обеспечивает выживаемость, сопоставимую с хирургическим вмешательством, у пациентов с мультифокальной внутрипеченочной холангиокарциномой (вХК), и значительно превосходит системную терапию. В 2022 году ретроспективное исследование включило 141 пациента, получавшего ХИПА, и 178 пациентов, перенесших хирургическую резекцию, из 12 центров. Результаты показали, что медиана ОВ составила 20,3 месяцев в группе ХИПА и 18,9 месяцев в группе резекции (P = 0,32), что свидетельствует о сопоставимых результатах выживаемости между ХИПА и хирургией. Учитывая риски осложнений после гепатэктомии, ХИПА может служить эффективной альтернативной стратегией лечения мультифокальной вХК. Кроме того, для локально-распространенной нерезектабельной вХК результаты исследования 2024 года, сравнивающего ХИПА с химиотерапией по схеме GemCis, показали, что хотя пациенты в группе ХИПА имели более высокую опухолевую нагрузку (доля мультифокального поражения: 73,4% против 55,3%, P = 0,023), медиана ОВ в группе ХИПА оставалась значительно выше, чем в группе GemCis (27,7 месяцев против 11,8 месяцев, P < 0,001).

Во-вторых, ХИПА также доказала свою эффективность в лечении перихилярной холангиокарциномы (пХК). В 2017 году однорукое проспективное исследование II фазы, проведенное в нашем центре, показало, что ХИПА с оксалиплатином и фторурацилом обеспечила ОР 67,6%, медиану беспрогрессивной выживаемости (БПВ) 12,2 месяцев и медиану ОВ 20,5 месяцев при лечении перихилярной холангиокарциномы (пХК).

Кроме того, ХИПА также обладает клиническим потенциалом в лечении распространенного РЖП. В 2021 году ретроспективное исследование в нашем центре включило 26 пациентов с распространенным РЖП, получавших ХИПА с оксалиплатином и фторурацилом, из которых 23,1% имели неудачу предшествующей системной терапии, а 34,6% имели противопоказания к системному лечению. Результаты показали, что ХИПА обеспечила медиану БПВ 10 месяцев и медиану ОВ 13,5 месяцев, с ОР 69,2% и контролем заболевания (КЗ) 92,3%.

В последние годы многие исследования продемонстрировали, что ХИПА в комбинации с системной терапией может обеспечить значительное улучшение выживаемости у пациентов с нерезектабельным РЖВП. Клиническое исследование II фазы в 2022 году оценило эффективность ХИПА с флоксуридином в комбинации с системной терапией гемцитабином и оксалиплатином (GEMOX) при нерезектабельной вХК. Результаты показали, что комбинированная терапия обеспечила медиану БПВ 11,8 месяцев и медиану ОВ 25 месяцев, с 6-месячным КЗ 84%, и 58% пациентов достигли частичного ответа (ЧО). Кроме того, сообщалось о связи пользы комбинации ХИПА с системной химиотерапией и стадией РЖВП, и что пациенты с локально-распространенной холангиокарциномой могут не получать такой пользы от этой комбинации. В 2025 году клиническое исследование II фазы, проведенное в нашем центре, оценило эффективность и безопасность ХИПА (бевацизумаб, оксалиплатин и фторурацил) в комбинации с торипалимабом в качестве терапии первой линии для нерезектабельного РЖВП. Результаты показали медиану БПВ 13,2 месяцев и медиану ОВ 19 месяцев, с ОР до 84,38%. Некоторые пациенты достигли успешной конверсионной резекции после этой комбинированной терапии, а послеоперационная патология подтвердила патологически полную рез