HAIC Mais Terapia Sistêmica como Estratégia de Terapia de Desescalonamento para Cancro do Trato Biliar

O cancro do trato biliar (BTC), incluindo colangiocarcinoma e cancro da vesícula biliar (GBC), é um grupo de malignidades com elevada heterogeneidade, elevada agressividade e mau prognóstico. A cirurgia é reconhecida como o único tratamento curativo para o BTC, no entanto, apenas cerca de 20% dos doentes com BTC são elegíveis para ressecção curativa, uma vez que a maioria dos doentes com BTC são diagnosticados numa fase avançada. A sobrevivência global (OS) mediana em doentes com BTC irressecável é tipicamente inferior a 6 meses. Para doentes com BTC irressecável, a gemcitabina mais cisplatina (GemCis) foi recomendada como o tratamento padrão de primeira linha durante muitos anos. No entanto, a taxa de resposta objetiva (ORR) deste regime é apenas de 26,1%, e o benefício de sobrevivência permanece limitado, com uma OS mediana inferior a um ano.

Nos últimos anos, dois ensaios de fase III (TOPAZ-1 e KEYNOTE-966) demonstraram que a combinação de inibidores do checkpoint imunológico (durvalumab ou pembrolizumab) com o regime GemCis poderia prolongar ainda mais a sobrevivência em doentes com BTC, alcançando uma OS mediana de 12,9 meses e 12,7 meses, respetivamente. Com base nesta evidência, muitas diretrizes em todo o mundo recomendaram GemCis mais durvalumab ou pembrolizumab como o tratamento padrão preferencial de primeira linha para doentes com BTC irressecável. No entanto, os benefícios de sobrevivência desta terapia combinada permanecem relativamente limitados, e a resposta tumoral é subótima, com uma ORR de apenas 26,7%-29%.

A quimioterapia por infusão arterial hepática (HAIC) permite a infusão contínua de agentes quimioterapêuticos através da artéria hepática, aumentando significativamente a concentração local do fármaco no local do tumor, maximizando a eficácia antitumoral e alcançando uma ORR mais elevada (50%-60%) com redução substancial da carga tumoral. Nos últimos anos, o HAIC tem sido cada vez mais utilizado no tratamento do BTC irressecável, com a sua eficácia suportada por muitos estudos clínicos.

Em primeiro lugar, o HAIC proporciona benefícios de sobrevivência comparáveis à cirurgia em doentes com colangiocarcinoma intra-hepático multifocal (iCCA) e supera significativamente a terapia sistémica. Em 2022, um estudo retrospetivo incluiu 141 doentes que receberam HAIC e 178 doentes que foram submetidos a ressecção cirúrgica de 12 centros. Os resultados mostraram que a OS mediana foi de 20,3 meses no grupo HAIC e 18,9 meses no grupo de ressecção (P = 0,32), indicando resultados de sobrevivência comparáveis entre HAIC e cirurgia. Dados os riscos de complicações pós-hepatectomia, o HAIC pode servir como uma estratégia de tratamento alternativo eficaz para iCCA multifocal. Além disso, para iCCA irressecável localmente avançado, os resultados de um estudo em 2024 que comparou HAIC com quimioterapia com regime GemCis revelaram que, embora os doentes no grupo HAIC tivessem uma carga tumoral mais elevada (proporção de doença multifocal: 73,4% vs. 55,3%, P = 0,023), a OS mediana no grupo HAIC permaneceu significativamente superior à do grupo GemCis (27,7 meses vs. 11,8 meses, P < 0,001).

Em segundo lugar, o HAIC também demonstrou ser eficaz no tratamento do colangiocarcinoma perihilar (pCCA). Em 2017, um ensaio prospetivo de fase II de braço único realizado no nosso centro mostrou que o HAIC com oxaliplatina e fluorouracilo produziu uma ORR de 67,6%, uma sobrevivência livre de progressão (PFS) mediana de 12,2 meses e uma OS mediana de 20,5 meses no tratamento do colangiocarcinoma perihilar (pCCA).

Além disso, o HAIC também tem potencial clínico no tratamento do GBC avançado. Em 2021, um estudo retrospetivo no nosso centro incluiu 26 doentes com GBC avançado que receberam HAIC com oxaliplatina e fluorouracilo, dos quais 23,1% tinham falhado terapia sistémica prévia e 34,6% tinham contraindicações para tratamento sistémico. Os resultados mostraram que o HAIC alcançou uma PFS mediana de 10 meses e uma OS mediana de 13,5 meses, com uma ORR de 69,2% e uma taxa de controlo da doença (DCR) de 92,3%.

Nos últimos anos, muitos estudos demonstraram que o HAIC combinado com terapia sistémica poderia produzir benefícios de sobrevivência significativos em doentes com BTC irressecável. Um ensaio clínico de fase II em 2022 avaliou a eficácia do HAIC com floxuridina mais gemcitabina sistémica e oxaliplatina (GEMOX) em iCCA irressecável. Os resultados mostraram que a terapia combinada alcançou uma PFS mediana de 11,8 meses e uma OS mediana de 25 meses, com uma DCR de 6 meses de 84%, e 58% dos doentes alcançaram resposta parcial (PR). Além disso, foi relatada a associação do benefício de combinar HAIC com quimioterapia sistémica e o estadio do BTC, e que doentes com colangiocarcinoma localmente avançado podem não obter tal benefício desta combinação. Em 2025, um ensaio clínico de fase II realizado no nosso centro avaliou a eficácia e segurança do HAIC (bevacizumab, oxaliplatina e fluorouracilo) combinado com toripalimab como tratamento de primeira linha para BTC irressecável. Os resultados mostraram uma PFS mediana de 13,2 meses e uma OS mediana de 19 meses, com uma ORR tão elevada quanto 84,38%. Alguns doentes alcançaram ressecção de conversão bem-sucedida após esta terapia combinada, e a patologia pós-operatória confirmou ressecção completa patológica