HAIC Plus Terapia Systemowa jako Strategia Terapii Deeskalacyjnej w Raku Dróg Żółciowych

Rak dróg żółciowych (BTC), w tym rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych i rak pęcherzyka żółciowego (GBC), to grupa nowotworów złośliwych o dużej heterogeniczności, wysokiej agresywności i złym rokowaniu. Chirurgia jest uznawana za jedyne leczenie radykalne dla BTC, jednak tylko około 20% pacjentów z BTC kwalifikuje się do resekcji radykalnej, ponieważ większość pacjentów z BTC jest diagnozowana w zaawansowanym stadium. Mediana całkowitego przeżycia (OS) u pacjentów z nieresekcyjnym BTC jest zazwyczaj krótsza niż 6 miesięcy. Dla pacjentów z nieresekcyjnym BTC, gemcytabina plus cisplatyna (GemCis) była przez wiele lat zalecana jako standardowe leczenie pierwszego rzutu. Jednak obiektywna częstość odpowiedzi (ORR) tego schematu wynosi tylko 26,1%, a korzyść w zakresie przeżycia pozostaje ograniczona, z medianą OS krótszą niż rok.

W ostatnich latach dwa badania fazy III (TOPAZ-1 i KEYNOTE-966) wykazały, że połączenie inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (durwalumab lub pembrolizumab) z schematem GemCis może dodatkowo wydłużyć przeżycie u pacjentów z BTC, osiągając medianę OS odpowiednio 12,9 miesięcy i 12,7 miesięcy. W oparciu o te dowody, wiele wytycznych na całym świecie zaleciło GemCis plus durwalumab lub pembrolizumab jako preferowane standardowe leczenie pierwszego rzutu dla pacjentów z nieresekcyjnym BTC. Jednak korzyści w zakresie przeżycia z tej terapii skojarzonej pozostają stosunkowo ograniczone, a odpowiedź nowotworu jest suboptymalna, z ORR tylko 26,7%-29%.

Chemioterapia doinfuzyjna tętnicza wątrobowa (HAIC) umożliwia ciągłą infuzję środków chemioterapeutycznych przez tętnicę wątrobową, znacznie zwiększając lokalne stężenie leku w miejscu guza, maksymalizując skuteczność przeciwnowotworową i osiągając wyższą ORR (50%-60%) przy znacznym zmniejszeniu obciążenia guza. W ostatnich latach HAIC jest coraz częściej stosowana w leczeniu nieresekcyjnego BTC, a jej skuteczność jest potwierdzona przez wiele badań klinicznych.

Po pierwsze, HAIC zapewnia korzyści w zakresie przeżycia porównywalne z chirurgią u pacjentów z wieloogniskowym rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych (iCCA) i znacznie przewyższa terapię systemową. W 2022 roku badanie retrospektywne objęło 141 pacjentów, którzy otrzymali HAIC i 178 pacjentów, którzy przeszli resekcję chirurgiczną z 12 ośrodków. Wyniki wykazały, że mediana OS wynosiła 20,3 miesięcy w grupie HAIC i 18,9 miesięcy w grupie resekcji (P = 0,32), co wskazuje na porównywalne wyniki przeżycia między HAIC a chirurgią. Biorąc pod uwagę ryzyko powikłań pohepatektomii, HAIC może służyć jako skuteczna alternatywna strategia leczenia dla wieloogniskowego iCCA. Ponadto, dla miejscowo zaawansowanego nieresekcyjnego iCCA, wyniki badania z 2024 roku porównującego HAIC z chemioterapią schematem GemCis ujawniły, że chociaż pacjenci w grupie HAIC mieli większe obciążenie guzem (odsetek choroby wieloogniskowej: 73,4% vs. 55,3%, P = 0,023), mediana OS w grupie HAIC pozostała znacząco lepsza niż w grupie GemCis (27,7 miesięcy vs. 11,8 miesięcy, P < 0,001).

Po drugie, HAIC również okazała się skuteczna w leczeniu raka dróg żółciowych wnęki wątroby (pCCA). W 2017 roku, jedno-ramienne, prospektywne badanie fazy II przeprowadzone w naszym ośrodku wykazało, że HAIC z oksaliplatyną i fluorouracylem dała ORR 67,6%, medianę czasu wolnego od progresji (PFS) 12,2 miesięcy i medianę OS 20,5 miesięcy w leczeniu raka dróg żółciowych wnęki wątroby (pCCA).

Ponadto, HAIC ma również potencjał kliniczny w leczeniu zaawansowanego GBC. W 2021 roku, badanie retrospektywne w naszym ośrodku objęło 26 pacjentów z zaawansowanym GBC, którzy otrzymali HAIC z oksaliplatyną i fluorouracylem, z czego 23,1% miało niepowodzenie wcześniejszej terapii systemowej, a 34,6% miało przeciwwskazania do leczenia systemowego. Wyniki wykazały, że HAIC osiągnęła medianę PFS 10 miesięcy i medianę OS 13,5 miesięcy, z ORR 69,2% i wskaźnikiem kontroli choroby (DCR) 92,3%.

W ostatnich latach wiele badań wykazało, że HAIC w połączeniu z terapią systemową może przynieść znaczące korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z nieresekcyjnym BTC. Badanie kliniczne fazy II z 2022 roku oceniło skuteczność HAIC z floksurydyną plus systemową gemcytabiną i oksaliplatyną (GEMOX) w nieresekcyjnym iCCA. Wyniki wykazały, że terapia skojarzona osiągnęła medianę PFS 11,8 miesięcy i medianę OS 25 miesięcy, z 6-miesięcznym DCR 84%, a 58% pacjentów osiągnęło częściową odpowiedź (PR). Dodatkowo, zgłoszono związek korzyści z łączenia HAIC z chemioterapią systemową i stadium BTC, oraz że pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem dróg żółciowych mogą nie czerpać takiej korzyści z tego połączenia. W 2025 roku, badanie kliniczne fazy II przeprowadzone w naszym ośrodku oceniło skuteczność i bezpieczeństwo HAIC (bewacyzumab, oksaliplatyna i fluorouracyl) w połączeniu z toripalimabem jako leczenie pierwszego rzutu dla nieresekcyjnego BTC. Wyniki wykazały medianę PFS 13,2 miesięcy i medianę OS 19 miesięcy, z ORR aż 84,38%. Niektórzy pacjenci osiągnęli udaną resekcję konwersyjną po tej terapii skojarzonej, a patologia pooperacyjna potwierdziła całkowitą odpowiedź patologiczną