COVID-19後遺症に対する頸胸部交感神経ブロック評価 (CeASE)

ポストCOVID状態（PCC）：COVID-19パンデミックの余波において、多くの人々が急性COVID-19感染から完全に回復する一方で、相当な割合の人々が初期の疾患をはるかに超えて持続的または進展する症状を経験しています。 これらの長期にわたる影響は、広くロングCOVIDとして言及され、一般的にポストCOVID状態（PCC）とも呼ばれています。 WHOはロングCOVIDを、確認または可能性のあるSARS-CoV-2感染後に生じる状態と定義し、症状は少なくとも2ヶ月間持続し、通常は感染後3ヶ月から始まり、別の診断では説明できないものとしています。 カナダでは、少なくとも1,500万人がCOVID-19に感染し、COVID-19を経験した成人の5人に1人が初期感染後に長期持続症状を発症しました。 そのうち、半数以上（58.2%または約210万人）が、PCCと定義される持続症状を依然として抱えています。 カナダにおけるPCCの年間経済負担は大きく、カナダ公衆衛生庁の報告書による推定では、医療費の総額が78億カナダドルから506億カナダドルに及ぶと示唆されています。 感染後1年目の症例当たり費用は、1,675カナダドルから7,340カナダドルの範囲にあり、ワクチン未接種者はより高い費用と質調整生存年数の減少を経験しています。

PCCにおける自律神経機能不全の現れ：PCCは多様な方法で現れ、心血管系、呼吸器系、神経系、消化器系を含む複数の臓器系に影響を及ぼす可能性があります。 PCCの症候群内に含まれる症状の範囲には、疲労、息切れ、胸痛、動悸、頭痛、認知障害（「ブレインフォグ」）、発疹、不安、うつ病、胃腸の不調、持続性の無嗅覚症などがあり、慢性疲労と呼吸困難が最も一般的です。 心血管または自律神経症状が存在する場合、臨床医は、COVID-19感染の長期的後遺症に関連する状態を評価することが推奨されます。これには、筋痛性脳脊髄炎または慢性疲労症候群；運動後倦怠感と運動後症状増悪；心臓症状を伴う自律神経機能不全（例：不適切な洞頻脈と体位性頻脈症候群（POTS：起立後10分以内に収縮期血圧の低下（≥20 mmHg）または拡張期血圧の低下（≥10 mmHg）なしに、心拍数が≥30 bpm持続的かつ症状的に増加する））; および肥満細胞活性化症候群（MCAS）が含まれます。

一部の症状はCOVID-19による組織損傷から生じますが、組織修復にもかかわらず持続する症状は、PCCにおける追加のメカニズムを示唆しています。 主要な仮説は、持続的なウイルスの存在、T細胞機能不全、およびB細胞の過剰活性化によって駆動される可能性のある病的炎症を関与させ、過炎症状態を維持しています。 このプロセスは、サイトカインストーム、免疫調節異常、多臓器炎症、潜在病原体の再活性化、自己免疫、微小血栓形成に寄与します。 交感神経系は免疫調節において重要な役割を果たします。 交感神経線維は一次および二次リンパ器官を神経支配し、免疫細胞はアドレナリン受容体と神経ペプチドを発現し、交感神経終末から放出される神経伝達物質による調節を可能にします。 これらのメカニズムを通じて、交感神経系は免疫恒常性と病的活性化の両方を調節します。 この神経免疫クロストークは、PCCを含む慢性炎症における交感神経系の役割を理解するための文脈を提供します。 自律神経機能不全に類似した症状は、HIVやヘルペスウイルスなどの様々なウイルス感染後にも観察されており、同様のパターンがPCCにおいても明らかです。 ブレインフォグ、疲労、胸痛、動悸、重度の起立不耐性症候群などの症状は、炎症と自律神経過活動の相互作用を示唆しています。 これらの知見は、交感神経系をPCCの潜在的な治療標的として示唆しています。

従来の治療に抵抗性を示す多くのPCC症状は、自律神経機能不全（心拍数、血圧、呼吸、消化など不随意の身体機能を調節する自律神経系の異常な機能）と関連しています。 PCCの基礎となる病態生理は完全には理解されていませんが、新たな証拠は、これらの患者における自律神経機能不全が免疫を介した自律神経系の調節異常を反映していることを示唆しています。 自律神経系の交感神経枝は神経免疫コミュニケーションにおいて重要な役割を果たします；しかしながら、この微妙なバランスは、前炎症性サイトカインの上昇によって乱される可能性があり、それは交感神経の過活動を駆動し、全身性炎症に寄与します。 SARS-CoV-2感染において、このプロセスは文献でよく説明されており、サイトカインストームに起因し、その中で交感神経活性化は免疫応答の中心的な構成要素です。 高まった交感神経シグナリングはさらに脳幹を関与させ、「病気行動」（PCCの症状学に非常に類似した生理学的および行動的反応の集まり）を開始させます。 この交感神経過活動状態が時間とともに持続すると、PCCの個人が経験する慢性的で衰弱させる症状に寄与または悪化させる可能性があります。

PCCの治療アプローチ：イバブラジン、ベータ遮断薬、ミドドリン、フルドロコルチゾンなどの薬剤は、カナダPOTSガイドラインで推奨されており、PCCを含むPOTS患者の起立耐性と脳灌流を改善する可能性があります。 しかしながら、反応は非常に多様であり、アクセスは依然として障壁であり、副作用が制限となる可能性があります。 リハビリテーションはさらに、運動後症状増悪（PESE）によって複雑化し、多くのPCC患者にとって構造化された運動を危険にします。 PCC以外での予備的研究は、経皮的迷走神経刺激と頸静脈圧迫カラーからの可能性のある利益を示唆していますが、症状寛解は達成せず、ユーザーがデバイスの装着を止めると利益は薄れる可能性があります。

現在の治療アプローチには、臨床試験によって裏付けられた非常に少数の介入、患者主導の研究からの新興療法、および適応外または自己主導の治療が含まれます。 特定のPCC表現型に対する症状ベースの薬理学的治療、高気圧酸素療法（HBOT）を含む証拠が増えています。 抗ヒスタミン薬は、MCASの特徴を有する患者において利益を示し、小規模研究で症状を改善しています。 新たな支持が現れている他の適応外療法には、セロトニンとサイトカイン経路を調節することにより神経炎症とブレインフォグを減少させる可能性のあるSSRI；炎症状態において単球-内皮-血小板軸を妨害する可能性のあるCCR5拮抗薬マラビロック；および自然殺傷細胞の機能を回復させ、COVID後疲労と疼痛を減少させる可能性のある低用量ナルトレキソンが含まれます。

PCCに対する頸胸部交感神経連鎖ブロックの役割：頸胸部交感神経連鎖は、上頸部、中頸部、中間頸部、下頸部、および上部胸椎交感神経節を含みます。 下頸部交感神経と第一胸椎交感神経節は、両側で星状神経節を形成し、これらの神経節は第一肋骨の高さ、長頚筋の後外側に位置しています。 右星状神経節は洞房結節と右心室を神経支配し、その刺激は心拍数増加、収縮力増加、および不整脈をもたらします。 その節後線維はまた、右側の顔面、右上肢、および右肺と気管支を神経支配します。 左星状神経節は房室結節と左心室を神経支配し、その刺激は心拍数増加、収縮力増加、および不整脈をもたらします。 その節後線維はまた、左側の顔面、左上肢、および左肺と気管支を神経支配します。

頸胸部交感神経連鎖ブロック（CSB）は、中・下頸部および上部胸椎交感神経幹の局所麻酔ブロックです。 我々は、第六頸椎横突起の高さでの交感神経連鎖への5 ccの局所麻酔薬の超音波ガイド下注射が、第四頸椎から第一胸椎レベルに広がり、中・下頸部および上部胸椎交感神経節をブロックすることを実証しました。 我々はまた、大規模コホートにおいて、CSBの前アプローチと側方アプローチのための関連する超音波解剖学的変異を評価しました。 より最近では、我々および他の研究者は、不整脈、末梢血管疾患、不安、および自律神経機能不全に関連する他の医学的状態を含む自律神経過機能を伴う非疼痛適応におけるCSBの役割の証拠を統合しました。 これらの状態に対するCSBの有効性は、介入が交感神経を介した疾患の現れをブロックする能力に起因します。 これらのブロックは、3つの主要なメカニズムを通じて治療効果を発現します：1）神経支配領域（頸部交感神経幹）の神経接続をブロックする；2）脳を含む臓器への血液供給を改善する；および3）ストレスホルモンと前炎症性サイトカイン（IL-6、IL-1β、TNF-α）の血漿濃度を減少させ、NF-κBシグナリングをダウンレギュレートする。 また、局所麻酔薬の半減期が数時間であるにもかかわらず、数週間から1年にわたる複数回の連続したCSBからの治療的利益の持続性の証拠もあります。

左星状神経節は、右側と比較して心拍数と収縮力により大きな影響を及ぼします。 左側CSBは、コホート研究において、交感神経系流出路の活動を鈍らせることにより、PCCの症状緩和に利益を示しています。 最近のスコーピングレビューは、PCC患者224名を対象とした16の小規模観察研究におけるCSBの結果を報告し、PCC患者の自律神経機能不全症状緩和の予備的証拠を示しました。 しかしながら、これらの研究はすべてプラセボまたは偽介入対照比較群を欠いており、報告されたアウトカムは主観的でした。 さらに、CSBを達成するアプローチにおいて、側性、注入物組成と容量、および処置頻度に関してかなりの異質性がありました。 PCCの主観的性質を考慮すると、この介入の治療的利益とプラセボ効果を区別し、同時にこの利益の大きさと持続性を確立することが重要です。

このギャップに対処するために、我々の研究グループは、二重盲検ランダム化比較試験においてCSBの有効性を評価するために独自の立場にあり、PCC治療におけるその潜在的な役割についてより厳密な証拠を確立します。