Evaluación del Bloqueo Simpático Cervicotorácico para el Síndrome Post COVID (CeASE)

Condición Post-COVID (PCC): Tras la pandemia de COVID-19, mientras muchas personas se recuperan completamente de una infección aguda por COVID-19, una proporción sustancial experimenta síntomas continuos o en evolución mucho más allá de la enfermedad inicial. Estos efectos prolongados se conocen ampliamente como COVID prolongado, también denominado comúnmente condiciones post-COVID (PCC). La OMS define el COVID prolongado como una condición que sigue a una infección confirmada o probable por SARS-CoV-2, con síntomas que duran al menos 2 meses, que suelen comenzar a los 3 meses postinfección, y que no se explican por un diagnóstico alternativo. En Canadá, al menos 15 millones de personas se infectaron con COVID-19 y 1 de cada 5 adultos que tuvieron COVID-19 desarrollaron síntomas duraderos tras su infección inicial. De ellos, más de la mitad (58,2% o aproximadamente 2,1 millones de personas) aún tienen síntomas continuos, definidos como PCC. La carga económica anual de la PCC en Canadá es significativa, con estimaciones de un informe de la Agencia de Salud Pública de Canadá que sugieren un coste sanitario total de entre 7.800 y 50.600 millones de CAD. Los costes por caso pueden oscilar entre 1.675 y 7.340 CAD en el primer año tras la infección, y las personas no vacunadas experimentan costes más altos y disminuciones en los años de vida ajustados por calidad.

Manifestaciones y disfunción autonómica en la PCC: La PCC se presenta de diversas formas y puede afectar a múltiples sistemas orgánicos, incluidos los sistemas cardiovascular, respiratorio, neurológico y gastrointestinal. Existe una variedad de síntomas que se engloban dentro del síndrome de la PCC, como fatiga, dificultad para respirar, dolor torácico, palpitaciones, dolor de cabeza, deterioro cognitivo ('niebla mental'), erupciones cutáneas, ansiedad, depresión, malestar gastrointestinal, anosmia persistente y más, siendo la fatiga crónica y la disnea las más comunes. Cuando están presentes síntomas cardiovasculares o autonómicos, se recomienda a los clínicos evaluar condiciones asociadas con secuelas a largo plazo de la infección por COVID-19, incluyendo encefalomielitis miálgica o síndrome de fatiga crónica; malestar postesfuerzo y exacerbación de síntomas postesfuerzo, disautonomía con manifestaciones cardíacas (p. ej. taquicardia sinusal inapropiada y síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS: aumento sostenido y sintomático de la frecuencia cardíaca de ≥30 lpm en los 10 minutos posteriores a ponerse de pie sin una caída de la PAS ≥20 mmHg o de la PAD ≥10 mmHg)), y síndrome de activación de mastocitos (MCAS).

Mientras que algunos síntomas resultan del daño tisular por COVID-19, los síntomas persistentes a pesar de la reparación tisular sugieren mecanismos adicionales en la PCC. Una hipótesis clave implica inflamación patológica, posiblemente impulsada por la presencia viral persistente, disfunción de células T e hiperactividad de células B, manteniendo un estado hiperinflamatorio. Este proceso contribuye a tormentas de citoquinas, desregulación inmunitaria, inflamación multiorgánica, reactivación de patógenos latentes, autoinmunidad y formación de microcoágulos. El sistema nervioso simpático desempeña un papel crítico en la regulación inmunitaria. Las fibras simpáticas inervan órganos linfoides primarios y secundarios, y las células inmunitarias expresan receptores adrenérgicos y neuropéptidos, permitiendo la modulación por neurotransmisores liberados desde las terminaciones nerviosas simpáticas. A través de estos mecanismos, el SNS regula tanto la homeostasis inmunitaria como la activación patológica. Este diálogo neuroinmune proporciona contexto para comprender el papel del SNS en la inflamación crónica, incluida la PCC. También se han observado síntomas que se asemejan a la disfunción autonómica tras diversas infecciones virales como el VIH y los virus del herpes, y un patrón similar es evidente en la PCC. Síntomas como niebla mental, fatiga, dolor torácico, palpitaciones y síndromes graves de intolerancia ortostática sugieren una interacción entre la inflamación y la hiperactividad autonómica. Estos hallazgos implican al sistema nervioso simpático como un posible objetivo terapéutico para la PCC.

Muchos síntomas de la PCC que son resistentes a tratamientos convencionales se han asociado con disautonomía, un funcionamiento anormal del sistema nervioso autónomo, que regula funciones corporales involuntarias como la frecuencia cardíaca y la presión arterial, la respiración y la digestión. Si bien la fisiopatología subyacente de la PCC sigue sin comprenderse completamente, la evidencia emergente sugiere que la disfunción autonómica en estos pacientes refleja una desregulación inmunomediada del sistema nervioso autónomo. La rama simpática del sistema nervioso autónomo juega un papel clave en la comunicación neuroinmune; sin embargo, este delicado equilibrio puede verse alterado por niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, que impulsan la hiperactividad simpática y contribuyen a la inflamación sistémica. En la infección por SARS-CoV-2, este proceso ha sido bien descrito en la literatura y se atribuye a la tormenta de citoquinas, en la que la activación simpática es un componente central de la respuesta inmunitaria. La señalización simpática intensificada involucra aún más al tronco encefálico para iniciar "conductas de enfermedad", un conjunto de respuestas fisiológicas y conductuales que se asemejan mucho a la sintomatología de la PCC. Cuando este estado de hiperactividad simpática persiste en el tiempo, puede contribuir o exacerbar los síntomas crónicos y debilitantes experimentados por personas con PCC.

Enfoques de tratamiento para la PCC: Medicamentos como ivabradina, betabloqueantes, midodrina y fludrocortisona son recomendados por las directrices canadienses sobre POTS y pueden mejorar la tolerancia ortostática y la perfusión cerebral en pacientes con POTS, incluidos aquellos con PCC. Sin embargo, las respuestas son muy variables, el acceso sigue siendo una barrera y los efectos secundarios pueden ser limitantes. La rehabilitación se complica aún más por la exacerbación de síntomas postesfuerzo (PESE), lo que hace que el ejercicio estructurado sea riesgoso para muchos pacientes con PCC. Estudios preliminares fuera de la PCC sugieren un posible beneficio de la estimulación vagal transcutánea y los collares de compresión de la vena yugular, pero no logran la remisión de síntomas y los beneficios pueden disminuir una vez que el usuario deja de usar el dispositivo.

Los enfoques de tratamiento actuales incluyen muy pocas intervenciones respaldadas por ensayos clínicos, terapias emergentes de investigación liderada por pacientes y tratamientos fuera de indicación o autodirigidos. Existe evidencia creciente de tratamientos farmacológicos basados en síntomas para fenotipos específicos de PCC, incluida la terapia con oxígeno hiperbárico (HBOT). Los antihistamínicos han mostrado beneficio en pacientes con características de MCAS, mejorando síntomas en pequeños estudios. Otras terapias fuera de indicación con apoyo emergente incluyen los ISRS, que pueden reducir la neuroinflamación y la niebla mental al modular las vías de la serotonina y las citoquinas; Maraviroc, un antagonista de CCR5 que puede interrumpir el eje monocítico-endotelial-plaquetario en estados inflamatorios; y la naltrexona a baja dosis, que puede restaurar la función en las células asesinas naturales para reducir la fatiga y el dolor post-COVID.

Papel del bloqueo de la cadena simpática cervicotorácica para la PCC: La cadena simpática cervicotorácica incluye los ganglios simpáticos cervicales superior, medio, intermedio e inferior y los torácicos superiores. El simpático cervical inferior y el primer ganglio simpático torácico se combinan para formar el ganglio estrellado en cada lado y estos ganglios se encuentran a nivel de la primera costilla, posterolaterales al músculo largo del cuello. El ganglio estrellado derecho inerva el nodo sinoauricular y el ventrículo derecho y su estimulación resulta en cronotropía, aumento de la contractilidad y arritmias. Sus fibras posganglionares también inervan el lado derecho de la cara, el miembro superior derecho y el pulmón y bronquios derechos. El ganglio estrellado izquierdo inerva el nodo auriculoventricular y el ventrículo izquierdo y su estimulación resulta en cronotropía, aumento de la contractilidad y arritmias. Sus fibras posganglionares también inervan el lado izquierdo de la cara, el miembro superior izquierdo y el pulmón y bronquios izquierdos.

El bloqueo de la cadena simpática cervicotorácica (CSB) es un bloqueo con anestésico local del tronco simpático cervical medio e inferior y torácico superior. Hemos demostrado que una inyección guiada por ecografía de 5 cc de AL en la cadena simpática a nivel del proceso transverso de la sexta vértebra cervical se extiende desde la cuarta cervical hasta la primera torácica y bloquea los ganglios simpáticos cervicales medio e inferior y torácicos superiores. También hemos evaluado variaciones en la sonoanatomía relevante para los abordajes anterior y lateral para CSB en una gran cohorte. Más recientemente, nosotros y otros hemos sintetizado la evidencia sobre el papel de los CSB en indicaciones no dolorosas con hiperfunción autonómica, incluidas arritmias, enfermedad vascular periférica, ansiedad y otras condiciones médicas asociadas con disfunción autonómica. La efectividad del CSB para estas condiciones surge de la capacidad de la intervención para bloquear manifestaciones de enfermedad mediadas simpáticamente. Estos bloqueos manifiestan sus efectos terapéuticos a través de tres mecanismos principales: 1) bloquear conexiones neurales en la región de inervación (tronco simpático cervical); 2) mejorar el suministro de sangre a órganos, incluido el cerebro; y 3) reducir la concentración plasmática de hormonas del estrés y citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-1β y TNF-α) y la regulación a la baja de la señalización de NF-κB. También hay evidencia de persistencia del beneficio terapéutico de múltiples CSB consecutivos desde unas semanas hasta un año, a pesar de que los anestésicos locales tienen una semivida de unas horas.

El ganglio estrellado izquierdo tiene una mayor influencia en la frecuencia cardíaca y la contractilidad en comparación con el derecho. Los CSB del lado izquierdo han mostrado beneficio en aliviar síntomas de la PCC en estudios de cohorte al atenuar la actividad del flujo de salida del sistema nervioso simpático. Una revisión de alcance reciente reportó resultados de CSB en 16 pequeños estudios observacionales en 224 pacientes con PCC con evidencia preliminar de alivio de síntomas de disfunción autonómica en pacientes con PCC. Sin embargo, todos estos estudios carecían de comparadores controlados con placebo o intervención simulada, y los resultados reportados eran subjetivos. Además, hubo una heterogeneidad considerable en el enfoque para lograr el CSB en términos de lateralidad, composición y volumen del inyectado, y frecuencia de los procedimientos. Dada la naturaleza subjetiva de la PCC, es crucial distinguir entre el beneficio terapéutico y los efectos placebo de esta intervención, al mismo tiempo que se establece la magnitud y duración de este beneficio.

Para abordar esta brecha, nuestro grupo de investigación está en una posición única para evaluar la eficacia del CSB en un ensayo controlado aleatorizado doble ciego, estableciendo evidencia más rigurosa de su posible papel en el tratamiento de la PCC.