Evaluering af cervikotorakal sympatetisk blokering ved post-COVID-tilstand (CeASE)

Post-COVID-tilstand (PCC): I kølvandet på COVID-19-pandemien, hvor mange mennesker helbredes fuldt ud efter en akut COVID-19-infektion, oplever en betydelig andel vedvarende eller udviklende symptomer langt ud over den oprindelige sygdom. Disse langvarige effekter omtales bredt som lang COVID, også almindeligvis kaldet post-COVID-tilstande (PCC). WHO definerer lang COVID som en tilstand efter bekræftet eller sandsynlig SARS-CoV-2-infektion, med symptomer, der varer mindst 2 måneder, typisk begyndende 3 måneder efter infektionen, og som ikke kan forklares med en alternativ diagnose. I Canada blev mindst 15 millioner mennesker smittet med COVID-19, og 1 ud af 5 voksne, der havde haft COVID-19, udviklede langvarige symptomer efter deres første infektion. Af disse har mere end halvdelen (58,2% eller ca. 2,1 millioner mennesker) stadig igangværende symptomer, defineret som PCC. Den årlige økonomiske byrde af PCC i Canada er betydelig, med estimater fra en rapport fra Public Health Agency of Canada, der antyder en samlet sundhedsomkostning mellem 7,8 og 50,6 milliarder CAD. Omkostninger pr. tilfælde kan variere fra 1.675 CAD til 7.340 CAD i det første år efter infektionen, hvor uvaccinerede personer oplever højere omkostninger og kvalitetsjusterede leveårstab.

Manifestationer af og autonom dysfunktion i PCC: PCC præsenterer sig på forskellige måder og kan påvirke flere organsystemer, herunder det kardiovaskulære, respiratoriske, neurologiske og gastrointestinale system. Der er en række symptomer, der indgår i PCC-syndromet, herunder træthed, åndenød, brystsmerter, hjertebanken, hovedpine, kognitiv svækkelse ('hjerne-tåge'), udslæt, angst, depression, mave-tarmbesvær, vedvarende anosmi og mere, med kronisk træthed og dyspnø som de mest almindelige. Når kardiovaskulære eller autonome symptomer er til stede, anbefales det, at klinikere vurderer for tilstande forbundet med langvarige følger af COVID-19-infektion, herunder myalgisk encefalomyelit eller kronisk træthedssyndrom; post-anstrengelsesutilpashed og post-anstrengelsessymptomforværring, dysautonomi med kardiale manifestationer (f.eks. uhensigtsmæssig sinus takykardi og postural ortostatisk takykardi-syndrom (POTS: vedvarende og symptomatisk stigning i hjertefrekvens på ≥30 bpm inden for 10 minutter efter opstilling uden fald i systolisk blodtryk ≥20 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥10 mmHg)), og mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS).

Mens nogle symptomer skyldes vævsskade fra COVID-19, antyder vedvarende symptomer på trods af vævsreparation yderligere mekanismer i PCC. En nøglehypotese implikerer patologisk inflammation, potentielt drevet af vedvarende viral tilstedeværelse, T-celle-dysfunktion og B-celle-hyperaktivitet, der opretholder en hyperinflammatorisk tilstand. Denne proces bidrager til cytokinstorme, immun dysregulering, multiorganinflammation, reaktivering af latente patogener, autoimmunitet og mikroklumpdannelse. Det sympatiske nervesystem spiller en afgørende rolle i immunregulering. Sympatiske fibre innerverer primære og sekundære lymfoide organer, og immunceller udtrykker adrenerge receptorer og neuropeptider, hvilket muliggør modulation af neurotransmittere frigivet fra sympatiske nerveender. Gennem disse mekanismer regulerer SNS både immun homeostase og patologisk aktivering. Denne neuroimmune krydstale giver kontekst for at forstå SNS' rolle i kronisk inflammation, herunder PCC. Symptomer, der ligner autonom dysfunktion, er også blevet observeret efter forskellige virale infektioner som HIV og herpesvirus, og et lignende mønster er tydeligt i PCC. Symptomer som hjerne-tåge, træthed, brystsmerter, hjertebanken og svære ortostatiske intolerance-syndromer antyder en interaktion mellem inflammation og autonom hyperaktivitet. Disse fund implikerer det sympatiske nervesystem som et potentielt terapeutisk mål for PCC.

Mange PCC-symptomer, der er resistente over for konventionel behandling, er blevet forbundet med dysautonomi – en unormal funktion af det autonome nervesystem, som regulerer ufrivillige kropsfunktioner som hjertefrekvens og blodtryk, respiration og fordøjelse. Mens den underliggende patofysiologi af PCC fortsat er ufuldstændigt forstået, antyder nye beviser, at den autonome dysfunktion hos disse patienter afspejler immunmedieret dysregulering af det autonome nervesystem. Den sympatiske gren af det autonome nervesystem spiller en nøglerolle i neuroimmun kommunikation; denne skrøbelige balance kan dog blive forstyrret af forhøjede niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner, som driver sympatisk overaktivitet og bidrager til systemisk inflammation. I SARS-CoV-2-infektion er denne proces godt beskrevet i litteraturen og tilskreves cytokinstormen, hvor sympatisk aktivering er en central komponent af immunresponset. Forøget sympatisk signalering aktiverer yderligere hjernestammen for at igangsætte "sygdomsadfærd" – en klynge af fysiologiske og adfærdsmæssige responser, der tæt ligner symptomatologien ved PCC. Når denne tilstand af sympatisk hyperaktivitet vedvarer over tid, kan den bidrage til eller forværre de kroniske og invalidiserende symptomer, som personer med PCC oplever.

Behandlingstilgange for PCC: Lægemidler som ivabradin, betablokkere, midodrin og fludrokortison anbefales af de canadiske POTS-retningslinjer og kan forbedre ortostatisk tolerance og cerebral perfusion hos POTS-patienter, herunder dem med PCC. Respons er dog meget varierende, adgang forbliver en barriere, og bivirkninger kan være begrænsende. Rehabilitering kompliceres yderligere af post-anstrengelsessymptomforværring (PESE), hvilket gør struktureret motion risikabelt for mange PCC-patienter. Foreløbige studier uden for PCC antyder mulig fordel ved transkutan vagusnervestimulation og jugularvene-kompressionskraver, men opnår ikke symptomatisk remission, og fordelene kan aftage, når brugeren holder op med at bære enheden.

Nuværende behandlingstilgange inkluderer meget få interventioner bakket op af kliniske forsøg, nye terapier fra patientledet forskning og off-label eller selvstyret behandling. Der er stigende evidens for symptombaseret farmakologisk behandling for specifikke PCC-fænotyper, herunder hyperbar oxygenbehandling (HBOT). Antihistaminer har vist fordel hos patienter med MCAS-træk, der forbedrer symptomer i små studier. Andre off-label terapier med voksende støtte inkluderer SSRIs, som kan reducere neuroinflammation og hjerne-tåge ved at modulere serotonin- og cytokinveje; Maraviroc, en CCR5-antagonist, som kan forstyrre den monocyt-endotel-plade-akse i inflammatoriske tilstande; og lavdosis naltrexon, som kan genoprette funktion i naturlige dræberceller for at reducere post-COVID-træthed og smerte.

Rolle af cervikotorakal sympatisk kædeblokade for PCC: Den cervikotorakale sympatiske kæde inkluderer de øvre, mellemste, mellemliggende, nedre cervikale og de øvre thorakale sympatiske ganglier. Det nedre cervikale sympatiske og det første thorakale sympatiske ganglion kombineres for at danne stjernenganglionet på hver side, og disse ganglier er placeret på niveau med det første ribben, posterolateralt for musculus longus colli. Det højre stjernenganglion innerverer sinuatrialknuden og højre ventrikel, og dets stimulation resulterer i kronotropi, øget kontraktilitet og arytmier. Dets postganglionære fibre innerverer også højre side af ansigtet, højre overekstremitet og højre lunge og bronkier. Det venstre stjernenganglion innerverer atrioventrikulærknuden og venstre ventrikel, og dets stimulation resulterer i kronotropi, øget kontraktilitet og arytmier. Dets postganglionære fibre innerverer også venstre side af ansigtet, venstre overekstremitet og venstre lunge og bronkier.

Cervikotorakal sympatisk kædeblokade (CSB) er en lokalbedøvelsesblokade af den mellemste og nedre cervikale og øvre thorakale sympatiske stamme. Vi har demonstreret, at en ultralydsvejledt injektion af 5 cc lokalbedøvelse i den sympatiske kæde på niveau med den sjette cervikale tværproces spreder sig fra det fjerde cervikale til det første thorakale niveau og blokerer mellemste og nedre cervikale og øvre thorakale sympatiske ganglier. Vi har også evalueret variationer i relevant sonoanatomi for anteriore og laterale tilgange til CSB i en stor kohorte. For nylig har vi og andre syntetiseret evidensen for rollen af CSB i ikke-smerteindikationer med autonom hyperfunktion, herunder arytmier, perifer vaskulær sygdom, angst og andre medicinske tilstande forbundet med autonom dysfunktion. Effektiviteten af CSB for disse tilstande stammer fra interventionens evne til at blokere sympatisk-medierede sygdomsmanifestationer. Disse blokader manifesterer deres terapeutiske effekter gennem tre hovedmekanismer: 1) blokering af neurale forbindelser i regionen for innervering (cervikal sympatisk stamme); 2) forbedring af blodforsyning til organer, herunder hjernen; og 3) reduktion af plasmakoncentrationen af stresshormoner og pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1β og TNF-α) og nedregulering af NF-κB-signalering. Der er også evidens for vedvarende terapeutisk fordel fra flere på hinanden følgende CSB fra et par uger til et år, på trods af at lokalbedøvelsen har en halveringstid på et par timer.

Det venstre stjernenganglion har en større indflydelse på hjertefrekvens og kontraktilitet sammenlignet med det højre. Venstresidede CSB har vist fordel i at lindre symptomer på PCC i kohortestudier ved at dæmpe aktiviteten af det sympatiske nervesystems udstrømning. En nylig scoping-review rapporterede resultater af CSB i 16 små observationsstudier på 224 patienter med PCC med foreløbig evidens for at lindre symptomer på autonom dysfunktion hos patienter med PCC. Alle disse studier manglede dog placebo- eller sham-interventionskontrollerede sammenlignere, og de rapporterede resultater var subjektive. Derudover var der betydelig heterogenitet i tilgangen til at opnå CSB med hensyn til lateralitet, injektatsammensætning og volumen samt procedurefrekvens. Givet den subjektive natur af PCC er det afgørende at skelne mellem den terapeutiske fordel og placeboeffekterne af denne intervention, samtidig med at størrelsen og varigheden af denne fordel etableres.

For at adressere dette hul er vores forskningsgruppe unikt positioneret til at evaluere effektiviteten af CSB i et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg, der etablerer mere stringent evidens for dens potentielle rolle i behandlingen af PCC.