Cervicothoracalisen sympaattisen blokadin arviointi post-COVID-tilassa (CeASE)

Post-COVID-tila (PCC): COVID-19-pandemian seurauksena monet ihmiset toipuvat täysin akuutista COVID-19-tartunnasta, mutta merkittävä osa kokee jatkuvia tai kehittyviä oireita pitkään alkuperäisen sairauden jälkeen. Näitä pitkittyneitä vaikutuksia kutsutaan laajalti pitkäaikaiseksi COVID:ksi, jota usein kutsutaan myös post-COVID-oloiksi (PCC). WHO määrittelee pitkäaikaisen COVID:n tilaksi, joka seuraa varmennettua tai todennäköistä SARS-CoV-2-tartuntaa, ja jonka oireet kestävät vähintään 2 kuukautta, yleensä alkavat 3 kuukautta tartunnan jälkeen, eivätkä selity vaihtoehtoisella diagnoosilla. Kanadassa vähintään 15 miljoonaa ihmistä sairasti COVID-19:n ja joka viides aikuinen, joka sairasti COVID-19:n, kehitti pitkäkestoisia oireita alkuperäisen tartunnan jälkeen. Heistä yli puolella (58,2 % eli noin 2,1 miljoonaa ihmistä) on edelleen jatkuvia oireita, jotka määritellään PCC:ksi. PCC:n vuotuinen taloudellinen taakka Kanadassa on merkittävä, ja Kanadan terveysviraston raportin arvioiden mukaan kokonaisterveydenhuoltokustannukset ovat välillä 7,8–50,6 miljardia Kanadan dollaria. Tapauskohtaiset kustannukset voivat vaihdella 1 675–7 340 Kanadan dollarin välillä ensimmäisenä vuotena tartunnan jälkeen, ja rokottamattomilla henkilöillä kustannukset ovat korkeammat ja elämänlaatuvuosien alenema suurempi.

PCC:n ilmenemismuodot ja autonominen dysfunktio: PCC ilmenee monin tavoin ja voi vaikuttaa useisiin elinjärjestelmiin, mukaan lukien sydän- ja verisuonijärjestelmään, hengityselimiin, hermostoon ja ruoansulatuskanavaan. PCC-oireyhtymään kuuluu useita oireita, kuten väsymys, hengitysahdistus, rintakipu, sydämentykytys, päänsärky, kognitiivinen heikentyminen ('aivosumu'), ihottumat, ahdistus, masennus, ruoansulatuskanavan häiriöt, jatkuva hajuaistin menetys ja muut, joista krooninen väsymys ja dyspnea ovat yleisimpiä. Kun sydän- ja verisuonitauteja tai autonomisia oireita ilmenee, kliinikoille suositellaan arvioimaan COVID-19-tartunnan pitkäaikaisia seurauksia, kuten myalgista enkefalomyeliittiä tai kroonista väsymysoireyhtymää; rasituksen jälkeistä pahoinvointia ja rasituksen jälkeistä oireiden pahenemista, dysautonomiaa sydänvaivojen kanssa (esim. sopimaton sinus-takykardia ja posturaalinen ortostaattinen takykardiaoireyhtymä (POTS: pysyvä ja oireellinen sykkeen nousu ≥30 lyöntiä minuutissa 10 minuutissa seisomisen jälkeen ilman systolisen verenpaineen laskua ≥20 mmHg tai diastolisen verenpaineen laskua ≥10 mmHg)) ja mastosoluaktivaatio-oireyhtymää (MCAS).

Vaikka jotkin oireet johtuvat COVID-19:n kudosvaurioista, jatkuvat oireet kudosten korjaantumisesta huolimatta viittaavat PCC:ssä lisämekanismeihin. Keskeinen hypoteesi viittaa patologiseen tulehdukseen, jota mahdollisesti ajavat jatkuva viruksen läsnäolo, T-solujen dysfunktio ja B-solujen hyperaktiivisuus, ylläpitäen hyperinflammaatiotilaa. Tämä prosessi edistää sytokiinimyrskyjä, immunologista sääntelyhäiriötä, monielintulehdusta, latenttien patogeenien reaktivaatiota, autoimmuniteettia ja mikrokertymien muodostumista. Sympaattinen hermosto toimii kriittisessä roolissa immunologisessa sääntelyssä. Sympaattiset kuidut hermottavat primaarisia ja sekundaarisia lymfoidielimiä, ja immuunisolut ilmentävät adrenergisiä reseptoreita ja neuropeptidejä, mahdollistaen hermovälittäjäaineiden säätelyn sympaattisten hermosolujen vapauttamana. Näiden mekanismien kautta SNS säätelee sekä immunologista homeostaasia että patologista aktivaatiota. Tämä neuroimmuuninen vuorovaikutus tarjoaa kontekstin SNS:n roolin ymmärtämiseksi kroonisessa tulehduksessa, mukaan lukien PCC. Autonomisen dysfunktion kaltaisia oireita on havaittu myös erilaisten virustartuntojen, kuten HIV:n ja herpesvirusten, jälkeen, ja samanlainen kuvio on ilmeinen PCC:ssä. Oireet, kuten aivosumu, väsymys, rintakipu, sydämentykytys ja vakavat ortostaattisen sietokyvyn häiriöoireyhtymät, viittaavat tulehduksen ja autonomisen hyperaktiivisuuden vuorovaikutukseen. Nämä havainnot viittaavat siihen, että sympaattinen hermosto on mahdollinen hoitokohde PCC:lle.

Monet PCC-oireet, jotka ovat vastustuskykyisiä perinteisille hoidoille, on liitetty dysautonomiaan, autonomisen hermoston epänormaaliin toimintaan, joka säätelee tahdosta riippumattomia kehon toimintoja, kuten sykettä ja verenpainetta, hengitystä ja ruoansulatuksen. Vaikka PCC:n taustalla oleva patofysiologia on edelleen puutteellisesti ymmärretty, kasvavat todisteet viittaavat siihen, että autonominen dysfunktio näissä potilaissa heijastaa immunologisesti välittynyttä autonomisen hermoston sääntelyhäiriötä. Autonomisen hermoston sympaattinen haara toimii keskeisessä roolissa neuroimmuunisessa viestinnässä; kuitenkin tämä herkkä tasapaino voi häiriintyä proinflamatoristen sytokiinien kohonneiden tasojen vuoksi, jotka aiheuttavat sympaattisen yliaktiivisuuden ja edistävät systeemistä tulehdusta. SARS-CoV-2-tartunnassa tämä prosessi on hyvin kuvattu kirjallisuudessa ja liitetty sytokiinimyrskyyn, jossa sympaattinen aktivaatio on keskeinen osa immunologista vastetta. Kohonnut sympaattinen signalointi aktivoi edelleen aivorunkoa aloittamaan 'sairauskäyttäytymisen' – ryhmän fysiologisia ja käyttäytymisvastauksia, jotka muistuttavat läheisesti PCC:n oirekuvaa. Kun tämä sympaattisen hyperaktiivisuuden tila jatkuu ajan myötä, se voi edistää tai pahentaa PCC-potilaiden kokemia kroonisia ja heikentäviä oireita.

PCC:n hoitomenetelmät: Lääkkeet, kuten ivabradiini, beetasalpaajat, midodriini ja fludrokortisoni, suositellaan Kanadan POTS-ohjeissa ja voivat parantaa ortostaattista sietokykyä ja aivojen perfuusiota POTS-potilailla, mukaan lukien PCC-potilaat. Vastaukset ovat kuitenkin erittäin vaihtelevia, saatavuus on este, ja sivuvaikutukset voivat rajoittaa. Kuntoutusta vaikeuttaa lisäksi rasituksen jälkeinen oireiden paheneminen (PESE), mikä tekee jäsennellystä liikunnasta riskialttiita monille PCC-potilaille. Alustavat tutkimukset PCC:n ulkopuolella viittaavat mahdollisiin hyötyihin ihon läpi tapahtuvasta vagushermostimulaatiosta ja jugularisveneen puristuskauluksista, mutta ne eivät saavuta oireiden remissiota, ja hyödyt voivat vähentyä, kun käyttäjä lakkaa käyttämästä laitetta.

Nykyiset hoitomenetelmät sisältävät hyvin vähän kliinisillä tutkimuksilla tuettuja interventioita, potilasvetoisesta tutkimuksesta kehittyviä terapioita ja luvattomia tai itseohjautuvia hoitoja. Kasvavia todisteita on oireisiin perustuvista farmakologisista hoidoista tietyille PCC-fenotyypeille, mukaan lukien hyperbaarinen happiterapia (HBOT). Antihistamiinit ovat osoittaneet hyötyä potilaille, joilla on MCAS-ominaisuuksia, parantaen oireita pienissä tutkimuksissa. Muita luvattomia terapioita, joille on kasvava tuki, ovat SSRI-lääkkeet, jotka voivat vähentää neuroinflammaatiota ja aivosumua moduloidessaan serotoniini- ja sytokiinireittejä; Maraviroc, CCR5-antagonisti, joka voi häiritä monosyytti-endoteeli-trombosyytti-akselia tulehduksellisissa tiloissa; ja matala-annoksinen naltreksoni, joka voi palauttaa luonnollisten tappajasolujen toimintaa vähentääkseen post-COVID-väsymystä ja kipua.

Cervikotorakaalisen sympaattiketjun salpan rooli PCC:ssä: Cervikotorakaalinen sympaattiketju sisältää ylemmän, keski-, väli- ja alemmat kaularangan sekä ylemmän rintakehän sympaattiset ganglionit. Alempi kaularangan sympaattinen ja ensimmäinen rintakehän sympaattinen ganglion yhdistyvät muodostaen stellaattiganglionin kummallakin puolella, ja nämä ganglionit sijaitsevat ensimmäisen kylkiluun tasolla, pitkän kaulan lihaksen takapuolella. Oikea stellaattiganglion hermottaa sinuatriaalisolmun ja oikean kammion, ja sen stimulaatio johtaa kronotropiaan, lisääntyneeseen supistuvuuteen ja rytmihäiriöihin. Sen postganglioniset kuidut hermottavat myös oikeaa puolta kasvoista, oikeaa yläraajaa sekä oikeaa keuhkoa ja keuhkoputkia. Vasen stellaattiganglion hermottaa atrioventrikulaarisolmun ja vasenta kammiota, ja sen stimulaatio johtaa kronotropiaan, lisääntyneeseen supistuvuuteen ja rytmihäiriöihin. Sen postganglioniset kuidut hermottavat myös vasenta puolta kasvoista, vasenta yläraajaa sekä vasenta keuhkoa ja keuhkoputkia.

Cervikotorakaalinen sympaattiketjun salpa (CSB) on paikallispuudutus keskimmäisen ja alemman kaularangan sekä ylemmän rintakehän sympaattirungosta. Olemme osoittaneet, että ultraääniohjattu 5 cc:n paikallispuudutteen injektio sympaattiketjuun kuudennen kaularangan poikittaissolun tasolla leviää neljännestä kaularangasta ensimmäiseen rintakehän tasoon ja salpaa keskimmäisen ja alemman kaularangan sekä ylemmän rintakehän sympaattiset ganglionit. Olemme myös arvioineet relevantin sonoanatomian vaihteluita etu- ja sivulähestymistavoissa CSB:lle suuressa kohortissa. Viime aikoina olemme ja muut ovat koonneet todisteita CSB:n roolista ei-kivun ilmenemismuodoissa autonomisen hyperfunktion kanssa, mukaan lukien rytmihäiriöt, ääreisverisuonitaudit, ahdistus ja muut autonomisen dysfunktion kanssa liitetyt lääketieteelliset tilat. CSB:n tehokkuus näissä tiloissa johtuu interventiosta, joka pystyy estämään sympaattisesti välittyneitä sairauden ilmenemismuotoja. Nämä salpat ilmentävät terapeuttisia vaikutuksiaan kolmen päämekanismin kautta: 1) estämällä hermoyhteyksiä hermottamisalueella (kaularangan sympaattirunko); 2) parantamalla verenkiertoa elimiin, mukaan lukien aivoihin; ja 3) vähentämällä stressihormonien ja proinflamatoristen sytokiinien (IL-6, IL-1β ja TNF-α) plasmapitoisuuksia ja alentamalla NF-κB-signalointia. On myös todisteita terapeuttisen hyödyn pysyvyydestä useista peräkkäisistä CSB:stä muutamasta viikosta yhteen vuoteen, vaikka paikallispuudutteiden puoliintumisaika on muutamia tunteja.

Vasemmalla stellaattiganglionilla on suurempi vaikutus sykkeeseen ja supistuvuuteen verrattuna oikeaan. Vasemmanpuoleiset CSB:t ovat osoittaneet hyötyä lievittäessä PCC:n oireita kohorttitutkimuksissa vähentämällä sympaattisen hermoston ulosvirtauksen aktiivisuutta. Äskettäinen kartoittava katsaus raportoi CSB:n tuloksista 16:ssa pienessä havainnointitutkimuksessa 224 PCC-potilaalla alustavine todisteineen autonomisen dysfunktion oireiden lievittämisestä PCC-potilailla. Kaikissa näissä tutkimuksissa puuttui kuitenkin lumekontrolli tai valekontrolli, ja raportoidut tulokset olivat subjektiivisia. Lisäksi oli huomattavaa heterogeenisuutta CSB:n saavuttamistavoissa myötäisyyden, injektioaineksen koostumuksen ja tilavuuden sekä toimenpiteiden tiheyden suhteen. PCC:n subjektiivisen luonteen vuoksi on ratkaisevan tärkeää erottaa tämän interventin terapeuttinen hyöty lumeeffekteista ja samalla vahvistaa tämän hyödyn laajuus ja kesto.

Korjataksemme tätä aukkoa tutkimusryhmämme on ainutlaatuisessa asemassa arvioimaan CSB:n tehokkuutta kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, luodakseen tiukempaa näyttöä sen mahdollisesta roolista PCC:n hoidossa.