Evaluering av cervicotorakal sympatisk blokkering for post-COVID-tilstand (CeASE)

Post COVID-tilstand (PCC): I kjølvannet av COVID-19-pandemien, mens mange mennesker blir fullstendig friske etter en akutt COVID-19-infeksjon, opplever en betydelig andel vedvarende eller utviklende symptomer langt utover den første sykdommen. Disse langvarige effektene omtales bredt som langvarig COVID, også ofte referert til som post-COVID-tilstander (PCC). WHO definerer langvarig COVID som en tilstand etter bekreftet eller sannsynlig SARS-CoV-2-infeksjon, med symptomer som varer minst 2 måneder, vanligvis starter 3 måneder etter infeksjonen, og som ikke kan forklares med en annen diagnose. I Canada ble minst 15 millioner mennesker smittet med COVID-19, og 1 av 5 voksne som hadde COVID-19 utviklet langvarige symptomer etter sin første infeksjon. Av disse har mer enn halvparten (58,2 % eller omtrent 2,1 millioner mennesker) fortsatt pågående symptomer, definert som PCC. Den årlige økonomiske byrden av PCC i Canada er betydelig, med estimater fra en rapport fra Public Health Agency of Canada som antyder en total helsekostnad mellom CAD 7,8 og CAD 50,6 milliarder. Kostnader per tilfelle kan variere fra CAD 1 675 til CAD 7 340 i det første året etter infeksjon, med uvaksinerte personer som opplever høyere kostnader og redusert kvalitetsjustert leveår.

Manifestasjoner av og autonom dysfunksjon i PCC: PCC presenterer seg på forskjellige måter og kan påvirke flere organsystemer, inkludert kardiovaskulært, respiratorisk, nevrologisk og gastrointestinalt system. Det er en rekke symptomer som er omfattet av PCC-syndromet, inkludert tretthet, kortpustethet, brystsmerter, hjertebank, hodepine, kognitiv svikt («brain fog»), utslett, angst, depresjon, gastrointestinal ubehag, vedvarende anosmi, og mer med kronisk tretthet og dyspné som de vanligste. Når kardiovaskulære eller autonome symptomer er til stede, anbefales det at klinikere vurderer tilstander assosiert med langsiktige følger av COVID-19-infeksjon, inkludert myalgisk encefalomyelitt eller kronisk utmattelsessyndrom; post-eksertionell ubehagelighet og forverring av symptomer etter anstrengelse, dysautonomi med kardiale manifestasjoner (f.eks. upassende sinus takykardi og postural ortostatisk takykardi-syndrom (POTS: vedvarende og symptomatisk økning i hjertefrekvens på ≥30 slag per minutt innen 10 minutter etter å ha stått oppreist uten et fall i systolisk blodtrykk ≥20 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥10 mmHg)), og mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS).

Mens noen symptomer skyldes vevsskade fra COVID-19, tyder vedvarende symptomer til tross for vevsreparasjon på ytterligere mekanismer i PCC. En nøkkelhypotese impliserer patologisk inflammasjon, muligens drevet av vedvarende viral tilstedeværelse, T-celle-dysfunksjon og B-celle-hyperaktivitet, som opprettholder en hyperinflammatorisk tilstand. Denne prosessen bidrar til cytokinstormer, immunreguleringsfeil, flerorganinflammasjon, reaktivering av latente patogener, autoimmunitet og dannelse av mikroklumper. Det sympatiske nervesystemet spiller en kritisk rolle i immunregulering. Sympatiske fiberer innerverer primære og sekundære lymfoide organer, og immunceller uttrykker adrenerge reseptorer og neuropeptider, noe som muliggjør modulering av nevrotransmittere frigjort fra sympatiske nerveender. Gjennom disse mekanismene regulerer SNS både immun homeostase og patologisk aktivering. Denne nevroimmune krysssnakken gir kontekst for å forstå rollen til SNS i kronisk inflammasjon, inkludert PCC. Symptomer som ligner autonom dysfunksjon har også blitt observert etter ulike virusinfeksjoner som HIV og herpesvirus, og et lignende mønster er tydelig i PCC. Symptomer som brain fog, tretthet, brystsmerter, hjertebank og alvorlige ortostatiske intoleranssyndromer antyder en interaksjon mellom inflammasjon og autonom hyperaktivitet. Disse funnene impliserer det sympatiske nervesystemet som et potensielt terapeutisk mål for PCC.

Mange PCC-symptomer som er resistente mot konvensjonell behandling har blitt assosiert med dysautonomi, en unormal funksjon av det autonome nervesystemet, som regulerer ufrivillige kroppsfunksjoner som hjertefrekvens og blodtrykk, respirasjon og fordøyelse. Mens den underliggende patofysiologien til PCC fortsatt ikke er fullstendig forstått, tyder nye bevis på at den autonome dysfunksjonen hos disse pasientene reflekterer immunmediert dysregulering av det autonome nervesystemet. Den sympatiske grenen av det autonome nervesystemet spiller en nøkkelrolle i nevroimmun kommunikasjon; denne skjøre balansen kan imidlertid bli forstyrret av forhøyede nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner, som driver sympatisk overaktivitet og bidrar til systemisk inflammasjon. I SARS-CoV-2-infeksjon har denne prosessen blitt godt beskrevet i litteraturen og tilskreves cytokinstormen, der sympatisk aktivering er en sentral komponent i immunresponsen. Forhøyet sympatisk signalering engasjerer videre hjernestammen for å initiere «sykdomsatferd» – en gruppe fysiologiske og atferdsmessige responser som nært ligner symptomatologien til PCC. Når denne tilstanden av sympatisk hyperaktivitet vedvarer over tid, kan den bidra til eller forverre de kroniske og slitsomme symptomene som oppleves av personer med PCC.

Behandlingstilnærminger for PCC: Medikamenter som ivabradin, betablokkere, midodrin og fludrokortison anbefales av de kanadiske POTS-retningslinjene og kan forbedre ortostatisk toleranse og cerebral perfusjon hos POTS-pasienter, inkludert de med PCC. Respons er imidlertid svært variabelt, tilgang forblir en barriere, og bivirkninger kan være begrensende. Rehabilitering kompliseres ytterligere av forverring av symptomer etter anstrengelse (PESE), noe som gjør strukturert trening risikabelt for mange PCC-pasienter. Foreløpige studier utenfor PCC antyder mulig nytte av transkutan vagusnervestimulering og jugularvene-kompresjonskrager, men oppnår ikke symptomremisjon og fordelene kan avta når brukeren slutter å bruke enheten.

Nåværende behandlingstilnærminger inkluderer svært få intervensjoner støttet av kliniske studier, nye terapier fra pasientdrevet forskning og off-label eller selvinitierte behandlinger. Det er økende bevis for symptom-basert farmakologisk behandling for spesifikke PCC-fenotyper, inkludert hyperbar oksygenterapi (HBOT). Antihistaminer har vist nytte hos pasienter med MCAS-egenskaper, med forbedring av symptomer i små studier. Andre off-label-terapier med økende støtte inkluderer SSRI-er, som kan redusere nevroinflammasjon og brain fog ved å modulere serotonin- og cytokinveier; Maraviroc, en CCR5-antagonist som kan forstyrre den monocyt-endotel-platelet-aksen i inflammatoriske tilstander; og lavdose naltrekson, som kan gjenopprette funksjon i naturlige morderceller for å redusere post-COVID-tretthet og smerter.

Rolle av cervikotorakal sympatisk kjede-blokk for PCC: Den cervikotorakale sympatiske kjeden inkluderer de øvre, midtre, mellomliggende, nedre cervikale og de øvre thorakale sympatiske ganglier. Den nedre cervikale sympatiske og den første thorakale sympatiske ganglien kombineres for å danne stellate gangliet på hver side, og disse ganglier er lokalisert på nivå med første ribben, posterolateralt til musculus longus colli. Høyre stellate ganglien innerverer sinoatrialknuten og høyre ventrikkel, og dens stimulering resulterer i kronotropi, økt kontraktilitet og arytmier. Dens postganglionære fiberer innerverer også høyre side av ansiktet, høyre overekstremitet og høyre lunge og bronkier. Venstre stellate ganglien innerverer atrioventrikulærknuten og venstre ventrikkel, og dens stimulering resulterer i kronotropi, økt kontraktilitet og arytmier. Dens postganglionære fiberer innerverer også venstre side av ansiktet, venstre overekstremitet og venstre lunge og bronkier.

Den cervikotorakale sympatiske kjede-blokken (CSB) er en lokalbedøvelsesblokk av den midtre og nedre cervikale og øvre thorakale sympatiske stamme. Vi har vist at en ultralydveiledet injeksjon av 5 cc lokalbedøvelse i den sympatiske kjeden på nivå med den sjette cervikale transversale prosess sprer seg fra den fjerde cervikale til den første thorakale nivå og blokkerer midtre og nedre cervikale og øvre thorakale sympatiske ganglier. Vi har også evaluert variasjoner i relevant sonoanatomi for anteriør og lateral tilnærming for CSB i en stor kohort. Nylig har vi og andre syntetisert bevisene for rollen til CSB i ikke-smerteindikasjoner med autonom hyperfunksjon, inkludert arytmier, perifer vaskulær sykdom, angst og andre medisinske tilstander assosiert med autonom dysfunksjon. Effektiviteten av CSB for disse tilstandene stammer fra intervensjonens evne til å blokkere sympatisk-medierte sykdomsmanifestasjoner. Disse blokkene manifesterer sine terapeutiske effekter gjennom tre hovedmekanismer: 1) blokkering av nevrale forbindelser i innerveringsregionen (cervikal sympatisk stamme); 2) forbedring av blodforsyning til organer inkludert hjernen; og 3) reduksjon av plasmakonsentrasjonen av stresshormoner og pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1β og TNF-α) og nedregulering av NF-κB-signalering. Det er også bevis for vedvarende terapeutisk nytte fra flere påfølgende CSB fra noen uker til ett år, til tross for at lokalbedøvelsen har en halveringstid på noen timer.

Venstre stellate ganglien har større innflytelse på hjertefrekvens og kontraktilitet sammenlignet med høyre. Venstresidige CSB har vist nytte i å lindre symptomer av PCC i kohortstudier ved å dempe aktiviteten til det sympatiske nervesystemets utstrømning. En nylig scoping-review rapporterte resultater av CSB i 16 små observasjonsstudier på 224 pasienter med PCC med foreløpige bevis for å lindre symptomer på autonom dysfunksjon hos pasienter med PCC. Imidlertid manglet alle disse studiene placebo- eller sham-intervensjonskontrollerte sammenlignere, og de rapporterte resultatene var subjektive. Videre var det betydelig heterogenitet i tilnærmingen til å oppnå CSB med hensyn til lateralitet, injeksjonssammensetning og volum, og frekvens av prosedyrer. Gitt den subjektive naturen til PCC, er det avgjørende å skille mellom den terapeutiske fordelen og placeboeffektene av denne intervensjonen, samtidig som man etablerer omfanget og varigheten av denne fordelen.

For å adressere dette gapet, er vår forskningsgruppe unikt posisjonert til å evaluere effektiviteten av CSB i en dobbelblind, randomisert kontrollert studie, for å etablere mer streng bevisføring for dens potensielle rolle i behandlingen av PCC.