Evaluierung des zervikothorakalen sympathischen Blocks für Post-COVID-Zustand (CeASE)

Post-COVID-Zustand (PCC): Im Gefolge der COVID-19-Pandemie erholen sich zwar viele Menschen vollständig von einer akuten COVID-19-Infektion, doch ein erheblicher Teil leidet über die eigentliche Erkrankung hinaus an anhaltenden oder sich entwickelnden Symptomen. Diese Langzeitfolgen werden allgemein als Long COVID bezeichnet, auch üblicherweise als Post-COVID-Zustände (PCC). Die WHO definiert Long COVID als einen Zustand nach bestätigter oder wahrscheinlicher SARS-CoV-2-Infektion, mit Symptomen, die mindestens 2 Monate anhalten, typischerweise 3 Monate nach der Infektion beginnen und nicht durch eine alternative Diagnose erklärt werden können. In Kanada wurden mindestens 15 Millionen Menschen mit COVID-19 infiziert, und jeder fünfte Erwachsene, der COVID-19 hatte, entwickelte nach der Erstinfektion anhaltende Symptome. Davon haben mehr als die Hälfte (58,2 % oder etwa 2,1 Millionen Menschen) weiterhin Symptome, die als PCC definiert sind. Die jährliche wirtschaftliche Belastung durch PCC in Kanada ist erheblich, Schätzungen eines Berichts der Public Health Agency of Canada deuten auf Gesamtgesundheitskosten zwischen 7,8 und 50,6 Milliarden CAD hin. Die Kosten pro Fall können im ersten Jahr nach der Infektion zwischen 1.675 und 7.340 CAD liegen, wobei ungeimpfte Personen höhere Kosten und Einbußen an qualitätsbereinigten Lebensjahren erleben.

Manifestationen und autonome Dysfunktion bei PCC: PCC äußert sich vielfältig und kann mehrere Organsysteme betreffen, einschließlich des kardiovaskulären, respiratorischen, neurologischen und gastrointestinalen Systems. Es gibt eine Reihe von Symptomen, die unter das Syndrom PCC fallen, darunter Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Herzklopfen, Kopfschmerzen, kognitive Beeinträchtigungen („Gehirnnebel“), Hautausschläge, Angstzustände, Depressionen, gastrointestinale Beschwerden, anhaltende Anosmie und mehr, wobei chronische Müdigkeit und Dyspnoe am häufigsten sind. Bei Vorliegen kardiovaskulärer oder autonomer Symptome wird Klinikern empfohlen, auf Erkrankungen zu achten, die mit Langzeitfolgen einer COVID-19-Infektion assoziiert sind, einschließlich Myalgischer Enzephalomyelitis oder Chronischem Erschöpfungssyndrom; postexertionalem Unwohlsein und postexertionaler Symptomverschlechterung, Dysautonomie mit kardialen Manifestationen (z.B. inadäquate Sinustachykardie und Posturales Orthostatisches Tachykardiesyndrom (POTS: anhaltende und symptomatische Herzfrequenzerhöhung um ≥30 Schläge pro Minute innerhalb von 10 Minuten nach dem Aufstehen ohne Abfall des systolischen Blutdrucks um ≥20 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks um ≥10 mmHg)) und Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS).

Während einige Symptome auf Gewebeschäden durch COVID-19 zurückzuführen sind, deuten anhaltende Symptome trotz Gewebereparatur auf zusätzliche Mechanismen bei PCC hin. Eine zentrale Hypothese impliziert pathologische Entzündungen, möglicherweise angetrieben durch persistierende Viruspräsenz, T-Zell-Dysfunktion und B-Zell-Hyperaktivität, die einen hyperinflammatorischen Zustand aufrechterhalten. Dieser Prozess trägt zu Zytokinstürmen, Immundysregulation, Multiorganentzündungen, Reaktivierung latenter Pathogene, Autoimmunität und Mikrogerinnselbildung bei. Das sympathische Nervensystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Immunregulation. Sympathische Fasern innervieren primäre und sekundäre lymphatische Organe, und Immunzellen exprimieren adrenerge Rezeptoren und Neuropeptide, was eine Modulation durch Neurotransmitter ermöglicht, die von sympathischen Nervenendigungen freigesetzt werden. Durch diese Mechanismen reguliert das SNS sowohl die Immunhomöostase als auch die pathologische Aktivierung. Diese neuroimmune Kreuzkommunikation liefert einen Kontext zum Verständnis der Rolle des SNS bei chronischen Entzündungen, einschließlich PCC. Symptome, die einer autonomen Dysfunktion ähneln, wurden auch nach verschiedenen Virusinfektionen wie HIV und Herpesviren beobachtet, und ein ähnliches Muster ist bei PCC erkennbar. Symptome wie Gehirnnebel, Müdigkeit, Brustschmerzen, Herzklopfen und schwere orthostatische Intoleranzsyndrome deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Entzündung und autonomer Hyperaktivität hin. Diese Befunde implizieren das sympathische Nervensystem als potenzielles therapeutisches Ziel für PCC.

Viele PCC-Symptome, die gegenüber konventionellen Behandlungen resistent sind, wurden mit Dysautonomie, einer abnormalen Funktion des autonomen Nervensystems, das unwillkürliche Körperfunktionen wie Herzfrequenz und Blutdruck, Atmung und Verdauung reguliert, in Verbindung gebracht. Während die zugrunde liegende Pathophysiologie von PCC noch nicht vollständig verstanden ist, deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass die autonome Dysfunktion bei diesen Patienten eine immunvermittelte Dysregulation des autonomen Nervensystems widerspiegelt. Der sympathische Zweig des autonomen Nervensystems spielt eine Schlüsselrolle in der neuroimmunen Kommunikation; dieses empfindliche Gleichgewicht kann jedoch durch erhöhte Spiegel proinflammatorischer Zytokine gestört werden, die sympathische Überaktivität antreiben und zur systemischen Entzündung beitragen. Bei SARS-CoV-2-Infektionen ist dieser Prozess in der Literatur gut beschrieben und wird dem Zytokinsturm zugeschrieben, bei dem die sympathische Aktivierung eine zentrale Komponente der Immunantwort ist. Verstärkte sympathische Signalübertragung aktiviert weiterhin den Hirnstamm, um „Krankheitsverhalten“ zu initiieren – eine Gruppe physiologischer und verhaltensbezogener Reaktionen, die den Symptomen von PCC sehr ähneln. Wenn dieser Zustand sympathischer Hyperaktivität über die Zeit anhält, kann er zu den chronischen und schwächenden Symptomen beitragen oder diese verschlimmern, die von Personen mit PCC erlebt werden.

Behandlungsansätze für PCC: Medikamente wie Ivabradin, Betablocker, Midodrin und Fludrocortison werden von den kanadischen POTS-Leitlinien empfohlen und können die orthostatische Toleranz und zerebrale Perfusion bei POTS-Patienten verbessern, einschließlich solcher mit PCC. Die Reaktionen sind jedoch sehr variabel, der Zugang bleibt eine Barriere, und Nebenwirkungen können einschränkend sein. Die Rehabilitation wird weiter durch postexertionale Symptomverschlechterung (PESE) erschwert, die strukturierte Bewegung für viele PCC-Patienten riskant macht. Vorläufige Studien außerhalb von PCC deuten auf einen möglichen Nutzen von transkutaner Vagusnervstimulation und Jugularvenenkompressionsmanschetten hin, erreichen jedoch keine Symptomremission, und die Vorteile können nachlassen, sobald der Benutzer das Gerät nicht mehr trägt.

Aktuelle Behandlungsansätze umfassen nur wenige Interventionen, die durch klinische Studien gestützt werden, neue Therapien aus patientengeführter Forschung und Off-Label- oder selbstgesteuerte Behandlungen. Es gibt zunehmend Evidenz für symptombezogene pharmakologische Behandlungen für spezifische PCC-Phänotypen, einschließlich hyperbarer Sauerstofftherapie (HBOT). Antihistaminika haben bei Patienten mit MCAS-Merkmalen in kleinen Studien Vorteile gezeigt und Symptome verbessert. Andere Off-Label-Therapien mit wachsender Unterstützung umfassen SSRIs, die Neuroinflammation und Gehirnnebel durch Modulation von Serotonin- und Zytokinwegen reduzieren können; Maraviroc, ein CCR5-Antagonist, der die monozytär-endothelial-thrombozytäre Achse in Entzündungszuständen stören kann; und niedrigdosiertes Naltrexon, das die Funktion natürlicher Killerzellen wiederherstellen kann, um post-COVID-Müdigkeit und Schmerzen zu reduzieren.

Rolle der zervikothorakalen sympathischen Kettenblockade für PCC: Die zervikothorakale sympathische Kette umfasst die oberen, mittleren, intermediären, unteren zervikalen und die oberen thorakalen sympathischen Ganglien. Das untere zervikale sympathische und das erste thorakale sympathische Ganglion vereinigen sich auf jeder Seite zum Ganglion stellatum, und diese Ganglien befinden sich auf Höhe der ersten Rippe, posterolateral zum Musculus longus colli. Das rechte Ganglion stellatum innerviert den Sinusknoten und den rechten Ventrikel, und seine Stimulation führt zu Chronotropie, erhöhter Kontraktilität und Arrhythmien. Seine postganglionären Fasern innervieren auch die rechte Gesichtshälfte, die rechte obere Extremität und die rechte Lunge sowie Bronchien. Das linke Ganglion stellatum innerviert den Atrioventrikularknoten und den linken Ventrikel, und seine Stimulation führt zu Chronotropie, erhöhter Kontraktilität und Arrhythmien. Seine postganglionären Fasern innervieren auch die linke Gesichtshälfte, die linke obere Extremität und die linke Lunge sowie Bronchien.

Die zervikothorakale sympathische Kettenblockade (CSB) ist eine Lokalanästhetikum-Blockade des mittleren und unteren zervikalen sowie oberen thorakalen sympathischen Stammes. Wir haben gezeigt, dass eine ultraschallgeführte Injektion von 5 ml LA in die sympathische Kette auf Höhe des sechsten zervikalen Querfortsatzes sich vom vierten zervikalen bis zum ersten thorakalen Niveau ausbreitet und mittlere und untere zervikale sowie obere thorakale sympathische Ganglien blockiert. Wir haben auch Variationen in der relevanten Sonoanatomie für anteriore und laterale Zugänge zur CSB in einer großen Kohorte bewertet. Kürzlich haben wir und andere die Evidenz für die Rolle von CSBs bei nicht-schmerzbedingten Indikationen mit autonomer Hyperfunktion, einschließlich Arrhythmien, peripherer Gefäßerkrankung, Angstzuständen und anderen mit autonomer Dysfunktion assoziierten medizinischen Zuständen, zusammengefasst. Die Wirksamkeit von CSB für diese Zustände ergibt sich aus der Fähigkeit der Intervention, sympathisch vermittelte Krankheitsmanifestationen zu blockieren. Diese Blockaden entfalten ihre therapeutischen Wirkungen durch drei Hauptmechanismen: 1) Blockierung neuraler Verbindungen im Innervationsgebiet (zervikaler sympathischer Stamm); 2) Verbesserung der Blutversorgung von Organen einschließlich des Gehirns; und 3) Reduktion der Plasmakonzentration von Stresshormonen und proinflammatorischen Zytokinen (IL-6, IL-1β und TNF-α) sowie Herunterregulierung der NF-κB-Signalübertragung. Es gibt auch Evidenz für anhaltenden therapeutischen Nutzen von mehreren aufeinanderfolgenden CSB über einige Wochen bis zu einem Jahr, obwohl die Lokalanästhetika eine Halbwertszeit von wenigen Stunden haben.

Das linke Ganglion stellatum hat einen größeren Einfluss auf Herzfrequenz und Kontraktilität im Vergleich zum rechten. Linksseitige CSB haben in Kohortenstudien Vorteile bei der Linderung von PCC-Symptomen gezeigt, indem sie die Aktivität des abfließenden sympathischen Nervensystems dämpfen. Ein kürzlicher Scoping-Review berichtete Ergebnisse von CSB in 16 kleinen Beobachtungsstudien an 224 Patienten mit PCC mit vorläufiger Evidenz für die Linderung von Symptomen autonomer Dysfunktion bei PCC-Patienten. Allerdings fehlten in all diesen Studien Placebo- oder Scheininterventions-kontrollierte Vergleiche, und die berichteten Ergebnisse waren subjektiv. Weiterhin bestand erhebliche Heterogenität im Ansatz zur Durchführung von CSB hinsichtlich Lateralität, Injektatszusammensetzung und -volumen sowie Verfahrenshäufigkeit. Angesichts der subjektiven Natur von PCC ist es entscheidend, zwischen therapeutischem Nutzen und Placeboeffekten dieser Intervention zu unterscheiden und gleichzeitig das Ausmaß und die Dauerhaftigkeit dieses Nutzens festzustellen.

Um diese Lücke zu schließen, ist unsere Forschungsgruppe in einer einzigartigen Position, die Wirksamkeit von CSB in einer doppelblinden, randomisierten kontrollierten Studie zu evaluieren und damit strengere Evidenz für ihre potenzielle Rolle in der Behandlung von PCC zu etablieren.