Vyhodnocení cervikotorakální sympatické blokády pro postcovidový stav (CeASE)

Post COVID stav (PCC): V návaznosti na pandemii COVID-19, zatímco mnoho jedinců se z akutní infekce COVID-19 plně zotaví, podstatná část zažívá přetrvávající nebo se vyvíjející příznaky dlouho po počátečním onemocnění. Tyto dlouhodobé účinky se široce označují jako dlouhý COVID, běžně také jako post-COVID stavy (PCC). WHO definuje dlouhý COVID jako stav po potvrzené nebo pravděpodobné infekci SARS-CoV-2, s příznaky trvajícími alespoň 2 měsíce, typicky začínající 3 měsíce po infekci, a nelze je vysvětlit jinou diagnózou. V Kanadě bylo infikováno COVID-19 alespoň 15 milionů lidí a 1 z 5 dospělých, kteří měli COVID-19, vyvinul po počáteční infekci dlouhotrvající příznaky. Z nich více než polovina (58,2 % nebo asi 2,1 milionu lidí) stále má přetrvávající příznaky, definované jako PCC. Roční ekonomická zátěž PCC v Kanadě je významná, odhady ze zprávy Kanadské agentury pro veřejné zdraví naznačují celkové náklady na zdravotní péči mezi 7,8 a 50,6 miliardami CAD. Náklady na případ se mohou pohybovat od 1 675 CAD do 7 340 CAD v prvním roce po infekci, přičemž neočkovaní jedinci mají vyšší náklady a snížení kvality života upravené podle délky.

Projevy a autonomní dysfunkce u PCC: PCC se projevuje různými způsoby a může ovlivnit více orgánových systémů, včetně kardiovaskulárního, respiračního, neurologického a gastrointestinálního systému. Existuje řada příznaků, které jsou zahrnuty do syndromu PCC, včetně únavy, dušnosti, bolesti na hrudi, palpitací, bolesti hlavy, kognitivního postižení („mozková mlha“), vyrážek, úzkosti, deprese, gastrointestinálních potíží, přetrvávající anosmie a dalších, přičemž chronická únava a dušnost jsou nejčastější. Když jsou přítomny kardiovaskulární nebo autonomní příznaky, klinikům se doporučuje vyhodnotit stavy spojené s dlouhodobými následky infekce COVID-19, včetně myalgické encefalomyelitidy nebo syndromu chronické únavy; post-exertionální malátnosti a post-exertionální exacerbace příznaků, dysautonomie s kardiálními projevy (např. inapropriátní sinusová tachykardie a posturální ortostatická tachykardie syndrom (POTS: trvalé a symptomatické zvýšení srdeční frekvence o ≥30 tepů za minutu do 10 minut po postavení bez poklesu systolického TK ≥20 mmHg nebo diastolického TK ≥10 mmHg)), a syndrom aktivace žírných buněk (MCAS).

Zatímco některé příznaky jsou výsledkem poškození tkání COVID-19, přetrvávající příznaky navzdory opravě tkání naznačují další mechanismy u PCC. Klíčová hypotéza zahrnuje patologický zánět, potenciálně řízený přetrvávající virovou přítomností, dysfunkcí T-buněk a hyperaktivitou B-buněk, udržující hyperinflamační stav. Tento proces přispívá k cytokinovým bouřím, imunitní dysregulaci, multiorgánovému zánětu, reaktivaci latentních patogenů, autoimunitě a tvorbě mikrosraženin. Sympatický nervový systém hraje klíčovou roli v imunitní regulaci. Sympatická vlákna inervují primární a sekundární lymfoidní orgány a imunitní buňky exprimují adrenergní receptory a neuropeptidy, což umožňuje modulaci neurotransmitery uvolňovanými ze sympatických nervových zakončení. Prostřednictvím těchto mechanismů SNS reguluje jak imunitní homeostázu, tak patologickou aktivaci. Tato neuroimunitní interakce poskytuje kontext pro pochopení role SNS v chronickém zánětu, včetně PCC. Příznaky připomínající autonomní dysfunkci byly také pozorovány po různých virových infekcích, jako jsou HIV a herpes viry, a podobný vzor je patrný u PCC. Příznaky jako mozková mlha, únava, bolest na hrudi, palpitace a těžké syndromy ortostatické intolerance naznačují interakci mezi zánětem a autonomní hyperaktivitou. Tato zjištění implikují sympatický nervový systém jako potenciální terapeutický cíl pro PCC.

Mnoho příznaků PCC, které jsou rezistentní na konvenční léčbu, bylo spojeno s dysautonomií, abnormální funkcí autonomního nervového systému, který reguluje mimovolní tělesné funkce, jako je srdeční frekvence a krevní tlak, dýchání a trávení. Zatímco základní patofyziologie PCC zůstává neúplně pochopena, objevující se důkazy naznačují, že autonomní dysfunkce u těchto pacientů odráží imunitně zprostředkovanou dysregulaci autonomního nervového systému. Sympatická větev autonomního nervového systému hraje klíčovou roli v neuroimunitní komunikaci; tato jemná rovnováha však může být narušena zvýšenými hladinami prozánětlivých cytokinů, které vedou k sympatické nadměrné aktivitě a přispívají k systémovému zánětu. Při infekci SARS-CoV-2 byl tento proces v literatuře dobře popsán a přičítán cytokinové bouři, ve které je sympatická aktivace ústřední složkou imunitní odpovědi. Zvýšená sympatická signalizace dále zapojuje mozkový kmen k iniciaci „chování při nemoci“ – skupiny fyziologických a behaviorálních odpovědí, které se úzce podobají symptomatologii PCC. Když tento stav sympatické hyperaktivity přetrvává v čase, může přispívat k chronickým a oslabujícím příznakům u jedinců s PCC nebo je zhoršovat.

Léčebné přístupy pro PCC: Léky jako ivabradin, betablokátory, midodrin a fludrokortizon jsou doporučovány kanadskými směrnicemi pro POTS a mohou zlepšit ortostatickou toleranci a cerebrální perfuzi u pacientů s POTS, včetně těch s PCC. Odpovědi jsou však vysoce variabilní, přístup zůstává bariérou a vedlejší účinky mohou být omezující. Rehabilitace je dále komplikována post-exertionální exacerbací příznaků (PESE), která činí strukturované cvičení rizikovým pro mnoho pacientů s PCC. Předběžné studie mimo PCC naznačují možný prospěch z transkutánní stimulace bloudivého nervu a límců pro kompresi jugulární žíly, ale nedosahují remise příznaků a přínosy mohou odeznít, jakmile uživatel přestane nosit zařízení.

Současné léčebné přístupy zahrnují velmi málo intervencí podložených klinickými studiemi, vznikající terapie z výzkumu vedeného pacienty a léčby off-label nebo samostatně řízené. Roste důkaz pro symptomatickou farmakologickou léčbu specifických fenotypů PCC, včetně hyperbarické kyslíkové terapie (HBOT). Antihistaminika prokázala prospěch u pacientů s rysy MCAS, zlepšující příznaky v malých studiích. Další off-label terapie s rostoucí podporou zahrnují SSRI, které mohou snížit neurozánět a mozkovou mlhu modulací serotoninových a cytokinových drah; Maraviroc, antagonista CCR5, který může narušit monocyticko-endoteliálně-trombocytární osu v zánětlivých stavech; a nízkodávkový naltrexon, který může obnovit funkci přirozených zabíječských buněk ke snížení post-COVID únavy a bolesti.

Role blokády cervikotorakálního sympatického řetězce pro PCC: Cervikotorakální sympatický řetězec zahrnuje horní, střední, intermediální, dolní krční a horní hrudní sympatické ganglie. Dolní krční sympatické a první hrudní sympatické ganglie se kombinují a tvoří stelátní ganglium na každé straně a tyto ganglie jsou umístěny na úrovni prvního žebra, posterolaterálně k dlouhému svalu krčnímu. Pravé stelátní ganglium inervuje sinoatriální uzel a pravou komoru a jeho stimulace vede k chronotropii, zvýšené kontraktilitě a arytmiím. Jeho postgangliová vlákna také inervují pravou stranu obličeje, pravou horní končetinu a pravou plíci a průdušky. Levé stelátní ganglium inervuje atrioventrikulární uzel a levou komoru a jeho stimulace vede k chronotropii, zvýšené kontraktilitě a arytmiím. Jeho postgangliová vlákna také inervují levou stranu obličeje, levou horní končetinu a levou plíci a průdušky.

Blokáda cervikotorakálního sympatického řetězce (CSB) je lokální anestetická blokáda středního a dolního krčního a horního hrudního sympatického kmene. Prokázali jsme, že ultrazvukem vedená injekce 5 cc lokálního anestetika do sympatického řetězce na úrovni šestého krčního příčného výběžku se šíří od čtvrtého krčního do prvního hrudního obratle a blokuje střední a dolní krční a horní hrudní sympatické ganglie. Také jsme vyhodnotili variace relevantní sonoanatomie pro přední a boční přístupy pro CSB ve velké kohortě. V poslední době jsme a další syntetizovali důkazy pro roli CSB v indikacích mimo bolest s autonomní hyperfunkcí, včetně arytmií, periferního cévního onemocnění, úzkosti a dalších zdravotních stavů spojených s autonomní dysfunkcí. Účinnost CSB pro tyto stavy vychází ze schopnosti intervence blokovat sympaticky zprostředkované projevy onemocnění. Tyto blokády projevují své terapeutické účinky třemi hlavními mechanismy: 1) blokováním nervových spojení v oblasti inervace (krční sympatický kmen); 2) zlepšením prokrvení orgánů včetně mozku; a 3) snížením plazmatické koncentrace stresových hormonů a prozánětlivých cytokinů (IL-6, IL-1β a TNF-α) a downregulací NF-κB signalizace. Existují také důkazy o přetrvávání terapeutického přínosu z více po sobě jdoucích CSB od několika týdnů do jednoho roku, přestože lokální anestetika mají poločas několika hodin.

Levé stelátní ganglium má ve srovnání s pravým větší vliv na srdeční frekvenci a kontraktilitu. Levé CSB prokázaly prospěch v úlevě od příznaků PCC v kohortových studiích tím, že tlumí aktivitu eferentního sympatického nervového systému. Nedávný přehledový článek uvedl výsledky CSB v 16 malých observačních studiích na 224 pacientech s PCC s předběžnými důkazy pro úlevu od příznaků autonomní dysfunkce u pacientů s PCC. Všechny tyto studie však postrádaly placebové nebo sham kontrolované komparátory a hlášené výsledky byly subjektivní. Navíc existovala značná heterogenita v přístupu k provedení CSB z hlediska lateralizace, složení a objemu injektátu a frekvence výkonů. Vzhledem k subjektivní povaze PCC je klíčové rozlišit mezi terapeutickým přínosem a placebovými účinky této intervence a také stanovit velikost a dlouhodobost tohoto přínosu.

K vyplnění této mezery je naše výzkumná skupina jedinečně postavená k vyhodnocení účinnosti CSB v dvojitě zaslepené, randomizované kontrolované studii, čímž stanovíme přísnější důkazy pro její potenciální roli v léčbě PCC.