Utvärdering av cervikotorakal sympatisk blockad för post-COVID-tillstånd (CeASE)

Post COVID-tillstånd (PCC): I kölvattnet av COVID-19-pandemin, medan många individer återhämtar sig fullständigt från en akut COVID-19-infektion, upplever en betydande andel pågående eller utvecklande symtom långt efter den initiala sjukdomen. Dessa långvariga effekter benämns i bred bemärkelse som lång COVID, också vanligtvis kallat post-COVID-tillstånd (PCC). WHO definierar lång COVID som ett tillstånd efter bekräftad eller sannolik SARS-CoV-2-infektion, med symtom som varar minst 2 månader, vanligtvis börjar 3 månader efter infektionen, och inte förklaras av en alternativ diagnos. I Kanada infekterades minst 15 miljoner människor med COVID-19 och 1 av 5 vuxna som haft COVID-19 utvecklade långvariga symtom efter sin initiala infektion. Av dessa har mer än hälften (58,2 % eller cirka 2,1 miljoner människor) fortfarande pågående symtom, definierat som PCC. Den årliga ekonomiska bördan av PCC i Kanada är betydande, med uppskattningar från en rapport från Public Health Agency of Canada som tyder på en total sjukvårdskostnad mellan 7,8 och 50,6 miljarder CAD. Kostnader per fall kan variera från 1 675 till 7 340 CAD under det första året efter infektion, med ovaccinerade individer som upplever högre kostnader och minskningar i kvalitetsjusterade levnadsår.

Manifestationer av och autonom dysfunktion i PCC: PCC presenterar sig på olika sätt och kan påverka flera organsystem, inklusive kardiovaskulära, respiratoriska, neurologiska och gastrointestinala system. Det finns en rad symtom som ingår i PCC-syndromet, inklusive trötthet, andnöd, bröstsmärta, hjärtklappning, huvudvärk, kognitiv nedsättning ('brain fog'), utslag, ångest, depression, gastrointestinal besvär, ihållande anosmi, och mer med kronisk trötthet och dyspné som de vanligaste. När kardiovaskulära eller autonoma symtom är närvarande, rekommenderas kliniker att utvärdera för tillstånd associerade med långvariga sekel av COVID-19-infektion inklusive myalgisk encefalomyelit eller kroniskt trötthetssyndrom; post-exertionell malais och post-exertionell symtomförvärring, dysautonomi med kardiella manifestationer (t.ex. olämplig sinus takykardi och postural ortostatisk takykardi syndrom (POTS: ihållande och symptomatisk ökning av hjärtfrekvens med ≥30 bpm inom 10 minuter efter att ha stått upp utan ett fall i systoliskt BT ≥20 mmHg eller diastoliskt BT ≥10 mmHg)), och mastcellaktiveringssyndrom (MCAS).

Medan vissa symtom härrör från vävnadsskada av COVID-19, tyder ihållande symtom trots vävnadsreparation på ytterligare mekanismer i PCC. En nyckelhypotes implicerar patologisk inflammation, potentiellt driven av ihållande virusnärvaro, T-cell dysfunktion och B-cell hyperaktivitet, som upprätthåller ett hyperinflammatoriskt tillstånd. Denna process bidrar till cytokinstormar, immun dysreglering, multi-organ inflammation, reaktivering av latenta patogener, autoimmunitet och mikrotrombosbildning. Det sympatiska nervsystemet spelar en kritisk roll i immunreglering. Sympatiska fibrer innerverar primära och sekundära lymfoida organ, och immunceller uttrycker adrenerga receptorer och neuropeptider, vilket möjliggör modulering av neurotransmittorer frisläppta från sympatiska nervändar. Genom dessa mekanismer reglerar SNS både immun homeostas och patologisk aktivering. Denna neuroimmun korskommunikation ger kontext för att förstå rollen av SNS i kronisk inflammation, inklusive PCC. Symtom som liknar autonom dysfunktion har också observerats efter olika virala infektioner som HIV och herpesvirus, och ett liknande mönster är tydligt i PCC. Symtom som brain fog, trötthet, bröstsmärta, hjärtklappning och svår ortostatisk intoleranssyndrom tyder på en interaktion mellan inflammation och autonom hyperaktivitet. Dessa fynd implicerar det sympatiska nervsystemet som ett potentiellt terapeutiskt mål för PCC.

Många PCC-symtom som är resistenta mot konventionella behandlingar har associerats med dysautonomi, en onormal funktion av det autonoma nervsystemet, som reglerar ofrivilliga kroppsfunktioner som hjärtfrekvens och blodtryck, andning och matsmältning. Medan den underliggande patofysiologin av PCC förblir ofullständigt förstådd, tyder framväxande bevis på att den autonoma dysfunktionen hos dessa patienter reflekterar immunmedierad dysreglering av det autonoma nervsystemet. Den sympatiska grenen av det autonoma nervsystemet spelar en nyckelroll i neuroimmun kommunikation; dock kan denna ömtåliga balans störas av förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner, som driver sympatisk överaktivitet och bidrar till systemisk inflammation. I SARS-CoV-2-infektion har denna process väl beskrivits i litteraturen och tillskrivits cytokinstormen, där sympatisk aktivering är en central komponent av immunresponsen. Förhöjd sympatisk signalering engagerar ytterligare hjärnstammen för att initiera "sjukdomsbeteenden" en kluster av fysiologiska och beteendemässiga responser som nära liknar symptomatologin av PCC. När detta tillstånd av sympatisk hyperaktivitet består över tid, kan det bidra till, eller förvärra, de kroniska och försvagande symtomen som upplevs av individer med PCC.

Behandlingsmetoder för PCC: Läkemedel som ivabradin, betablockerare, midodrin och fludrokortison rekommenderas av de kanadensiska POTS-riktlinjerna och kan förbättra ortostatisk tolerans och cerebral perfusion hos POTS-patienter, inklusive de med PCC. Emellertid är responser mycket varierande, tillgång förblir ett hinder och biverkningar kan vara begränsande. Rehabilitering kompliceras ytterligare av post-exertionell symtomförvärring (PESE), vilket gör strukturerad träning riskabel för många PCC-patienter. Preliminära studier utanför PCC tyder på möjlig fördel av transkutan vagusnervstimulering och jugularvenkompressionskragar, men uppnår inte symtomremission och fördelar kan avta när användaren slutar bära enheten.

Nuvarande behandlingsmetoder inkluderar mycket få interventioner som stöds av kliniska prövningar, framväxande terapier från patientledd forskning och off-label eller självstyrd behandling. Det finns växande bevis för symtombaserad farmakologisk behandling för specifika PCC-fenotyper inklusive hyperbar syrgasbehandling (HBOT). Antihistaminer har visat fördel hos patienter med MCAS-drag, förbättrar symtom i små studier. Andra off-label terapier med framväxande stöd inkluderar SSRI, som kan minska neuroinflammation och brain fog genom att modulera serotonin- och cytokinvägar; Maraviroc, en CCR5-antagonist som kan störa den monocyt-endotel-plättaxel i inflammatoriska tillstånd; och lågdos naltrexon, som kan återställa funktion i naturliga mördarceller för att minska post-COVID-trötthet och smärta.

Roll av cervikotorakal sympatisk kedjeblockad för PCC: Den cervikotorakala sympatiska kedjan inkluderar de övre, mellersta, intermediära, nedre cervicala och de övre thorakala sympatiska ganglierna. Den nedre cervicala sympatiska och den första thorakala sympatiska ganglierna kombinerar för att bilda stellate gangliet på varje sida och dessa ganglier är belägna på nivån av första revbenet, posterolateral till longus colli-muskeln. Det högra stellate gangliet innerverar sinuatrielnoden och den högra ventrikeln och dess stimulering resulterar i kronotropi, ökad kontraktilitet och arytmier. Dess postganglionära fibrer innerverar också höger sida av ansiktet, höger överarm och höger lunga och bronker. Det vänstra stellate gangliet innerverar atrioventrikulärnoden och den vänstra ventrikeln och dess stimulering resulterar i kronotropi, ökad kontraktilitet och arytmier. Dess postganglionära fibrer innerverar också vänster sida av ansiktet, vänster överarm och vänster lunga och bronker.

Cervikotorakal sympatisk kedjeblockad (CSB) är en lokal anestetisk blockad av den mellersta och nedre cervicala och övre thorakala sympatiska stammen. Vi har demonstrerat att en ultraljudsstyrd injektion av 5 cc lokalbedövning i den sympatiska kedjan på nivån av den sjätte cervicala transversala processen sprider sig från den fjärde cervicala till den första thorakala nivån och blockerar mellersta och nedre cervicala och övre thorakala sympatiska ganglier. Vi har också utvärderat variationer i relevant sonoanatomi för anteriora och laterala tillvägagångssätt för CSB i en stor kohort. Mer nyligen har vi och andra syntetiserat bevisen för rollen av CSB i icke-smärtindikationer med autonom hyperfunktion inklusive arytmier, perifer kärlsjukdom, ångest och andra medicinska tillstånd associerade med autonom dysfunktion. Effektiviteten av CSB för dessa tillstånd härrör från interventionens förmåga att blockera sympatiskt medierade sjukdomsmanifestationer. Dessa blockader manifesterar sina terapeutiska effekter genom tre huvudmekanismer: 1) blockera neurala förbindelser i regionen av innervering (cervikal sympatisk stam); 2) förbättra blodtillförsel till organ inklusive hjärnan; och 3) minska plasmakoncentrationen av stresshormoner och proinflammatoriska cytokiner (IL-6, IL-1β och TNF-α,) och nedreglering av NF-κB-signalering. Det finns också bevis för ihållande terapeutisk fördel från flera på varandra följande CSB från några veckor till ett år trots att de lokala anestetika har en halveringstid på några timmar.

Det vänstra stellate gangliet har ett större inflytande på hjärtfrekvens och kontraktilitet jämfört med det högra. Vänstersidiga CSB har visat fördel i att lindra symtom av PCC i kohortstudier genom att dämpa aktiviteten av det sympatiska nervsystemets utflöde. En nyligen genomförd scoping review rapporterade resultat av CSB i 16 små observationsstudier på 224 patienter med PCC med preliminära bevis för att lindra symtom av autonom dysfunktion hos patienter med PCC. Emellertid saknade alla dessa studier placebo- eller sham-interventionskontrollerade jämförare, och de rapporterade utfallen var subjektiva. Vidare fanns betydande heterogenitet i tillvägagångssättet för att uppnå CSB i termer av lateralitet, injektat sammansättning och volym, och frekvens av procedurer. Med tanke på den subjektiva naturen av PCC är det avgörande att skilja mellan den terapeutiska fördelen och placeboeffekterna av denna intervention samtidigt som man etablerar storleken och livslängden av denna fördel.

För att adressera denna klyfta är vår forskningsgrupp unikt positionerad för att utvärdera effektiviteten av CSB i en dubbelblind, randomiserad kontrollerad prövning, och etablera mer rigorösa bevis för dess potentiella roll i behandlingen av PCC.