Evaluatie van cervicothoracale sympathische blokkade voor post-COVID-toestand (CeASE)

Post-COVID-aandoening (PCC): In de nasleep van de COVID-19-pandemie herstellen veel mensen volledig van een acute COVID-19-infectie, maar een aanzienlijk deel ervaart aanhoudende of veranderende symptomen lang na de initiële ziekte. Deze langdurige effecten worden in brede zin aangeduid als long COVID, ook vaak post-COVID-aandoeningen (PCC) genoemd. De WHO definieert long COVID als een aandoening na een bevestigde of waarschijnlijke SARS-CoV-2-infectie, met symptomen die minstens 2 maanden aanhouden, meestal beginnend 3 maanden na infectie, en niet verklaard door een alternatieve diagnose. In Canada zijn minstens 15 miljoen mensen besmet geraakt met COVID-19 en 1 op de 5 volwassenen die COVID-19 hadden, ontwikkelde langdurige symptomen na hun initiële infectie. Van hen heeft meer dan de helft (58,2% of ongeveer 2,1 miljoen mensen) nog steeds aanhoudende symptomen, gedefinieerd als PCC. De jaarlijkse economische last van PCC in Canada is aanzienlijk, met schattingen uit een rapport van het Public Health Agency of Canada die suggereren dat de totale gezondheidszorgkosten tussen CAD 7,8 en CAD 50,6 miljard liggen. Kosten per geval kunnen variëren van CAD 1.675 tot CAD 7.340 in het eerste jaar na infectie, waarbij niet-gevaccineerde personen hogere kosten en vermindering van kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren ervaren.

Manifestaties van en autonome disfunctie in PCC: PCC manifesteert zich op diverse manieren en kan meerdere orgaansystemen aantasten, waaronder het cardiovasculaire, respiratoire, neurologische en gastro-intestinale systeem. Er is een reeks symptomen die binnen het syndroom van PCC vallen, waaronder vermoeidheid, kortademigheid, pijn op de borst, hartkloppingen, hoofdpijn, cognitieve stoornissen ('hersenmist'), huiduitslag, angst, depressie, maag-darmklachten, aanhoudende anosmie, en meer, met chronische vermoeidheid en dyspneu als de meest voorkomende. Wanneer cardiovasculaire of autonome symptomen aanwezig zijn, wordt clinici geadviseerd om te evalueren op aandoeningen geassocieerd met langetermijngevolgen van COVID-19-infectie, waaronder myalgische encefalomyelitis of chronisch vermoeidheidssyndroom; post-exertionele malaise en post-exertionele symptoomverergering, dysautonomie met cardiale manifestaties (bijv. onterechte sinustachycardie en posturale orthostatische tachycardiesyndroom (POTS: aanhoudende en symptomatische toename van de hartslag van ≥30 bpm binnen 10 minuten na staan zonder een daling van de systolische bloeddruk ≥20 mmHg of diastolische bloeddruk ≥10 mmHg)), en mestcelactivatiesyndroom (MCAS).

Hoewel sommige symptomen voortkomen uit weefselschade door COVID-19, suggereren aanhoudende symptomen ondanks weefselherstel aanvullende mechanismen in PCC. Een belangrijke hypothese impliceert pathologische ontsteking, mogelijk gedreven door aanhoudende virale aanwezigheid, T-cel dysfunctie en B-cel hyperactiviteit, die een hyperinflammatoire toestand in stand houdt. Dit proces draagt bij aan cytokinestormen, immuundysregulatie, multiorgaanontsteking, reactivering van latente pathogenen, auto-immuniteit en microstolselvorming. Het sympathische zenuwstelsel speelt een cruciale rol in immuunregulatie. Sympathische vezels innerveren primaire en secundaire lymfoïde organen, en immuuncellen expresseren adrenerge receptoren en neuropeptiden, waardoor modulatie mogelijk is door neurotransmitters vrijgegeven van sympathische zenuwuiteinden. Via deze mechanismen reguleert het SNS zowel immuunhomeostase als pathologische activatie. Deze neuro-immuun communicatie biedt context voor het begrijpen van de rol van het SNS in chronische ontsteking, inclusief PCC. Symptomen die lijken op autonome disfunctie zijn ook waargenomen na verschillende virusinfecties zoals hiv en herpesvirussen, en een vergelijkbaar patroon is evident in PCC. Symptomen zoals hersenmist, vermoeidheid, pijn op de borst, hartkloppingen en ernstige orthostatische intolerantiesyndromen suggereren een interactie tussen ontsteking en autonome hyperactiviteit. Deze bevindingen impliceren het sympathische zenuwstelsel als een potentieel therapeutisch doelwit voor PCC.

Veel PCC-symptomen die resistent zijn tegen conventionele behandelingen, zijn geassocieerd met dysautonomie, een abnormale werking van het autonome zenuwstelsel, dat onwillekeurige lichaamsfuncties reguleert zoals hartslag en bloeddruk, ademhaling en spijsvertering. Hoewel de onderliggende pathofysiologie van PCC nog onvolledig wordt begrepen, suggereert opkomend bewijs dat de autonome disfunctie bij deze patiënten immuungemedieerde dysregulatie van het autonome zenuwstelsel weerspiegelt. De sympathische tak van het autonome zenuwstelsel speelt een sleutelrol in neuro-immuun communicatie; dit delicate evenwicht kan echter worden verstoord door verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines, die sympathische overactiviteit veroorzaken en bijdragen aan systemische ontsteking. Bij SARS-CoV-2-infectie is dit proces goed beschreven in de literatuur en toegeschreven aan de cytokinestorm, waarbij sympathische activatie een centrale component is van de immuunrespons. Verhoogde sympathische signalering activeert verder de hersenstam om "ziektegedrag" te initiëren, een cluster van fysiologische en gedragsresponsen die sterk lijken op de symptomatologie van PCC. Wanneer deze staat van sympathische hyperactiviteit langdurig aanhoudt, kan dit bijdragen aan of verergeren van de chronische en invaliderende symptomen ervaren door individuen met PCC.

Behandelingsbenaderingen voor PCC: Medicijnen zoals ivabradine, bètablokkers, midodrine en fludrocortison worden aanbevolen door de Canadese POTS-richtlijnen en kunnen orthostatische tolerantie en cerebrale perfusie verbeteren bij POTS-patiënten, inclusief die met PCC. Echter, responsen zijn zeer variabel, toegang blijft een belemmering en bijwerkingen kunnen beperkend zijn. Revalidatie wordt verder bemoeilijkt door post-exertionele symptoomverergering (PESE), wat gestructureerde oefening riskant maakt voor veel PCC-patiënten. Voorlopige studies buiten PCC suggereren mogelijk voordeel van transcutane nervus vagus-stimulatie en halsadercompressiehalsbanden, maar bereiken geen symptoomremissie en voordelen kunnen afnemen zodra de gebruiker stopt met het dragen van het apparaat.

Huidige behandelingsbenaderingen omvatten zeer weinig interventies ondersteund door klinische studies, opkomende therapieën uit patiëntgestuurd onderzoek, en off-label of zelfgerichte behandelingen. Er is groeiend bewijs voor symptoomgerichte farmacologische behandelingen voor specifieke PCC-fenotypes, waaronder hyperbare zuurstoftherapie (HBOT). Antihistaminica hebben voordeel getoond bij patiënten met MCAS-kenmerken, met verbetering van symptomen in kleine studies. Andere off-label therapieën met opkomende ondersteuning zijn onder andere SSRIs, die neuro-inflammatie en hersenmist kunnen verminderen door serotonine- en cytokinepaden te moduleren; Maraviroc, een CCR5-antagonist die de monocytisch-endotheliaal-plaatjesas in inflammatoire toestanden kan verstoren; en lage dosis naltrexon, dat de functie van natural killer-cellen kan herstellen om post-COVID-vermoeidheid en pijn te verminderen.

Rol van cervicothoracale sympathische ketenblokkade voor PCC: De cervicothoracale sympathische keten omvat de superieure, middelste, intermediaire, inferieure cervicale en de bovenste thoracale sympathische ganglia. De inferieure cervicale sympathische en de eerste thoracale sympathische ganglia combineren om het stervormige ganglion aan elke zijde te vormen en deze ganglia bevinden zich ter hoogte van de eerste rib, posterolateraal aan de musculus longus colli. Het rechter stervormige ganglion innerveert de sinusknoop en de rechter ventrikel en de stimulatie ervan resulteert in chronotropie, verhoogde contractiliteit en aritmieën. De postganglionaire vezels innerveren ook de rechterkant van het gezicht, de rechter bovenste ledemaat en de rechter long en bronchiën. Het linker stervormige ganglion innerveert de atrioventriculaire knoop en de linker ventrikel en de stimulatie ervan resulteert in chronotropie, verhoogde contractiliteit en aritmieën. De postganglionaire vezels innerveren ook de linkerkant van het gezicht, de linker bovenste ledemaat en de linker long en bronchiën.

De cervicothoracale sympathische ketenblokkade (CSB) is een lokale anesthesieblokkade van de middelste en onderste cervicale en bovenste thoracale sympathische stam. Wij hebben aangetoond dat een echogeleide injectie van 5 cc LA in de sympathische keten ter hoogte van het zesde cervicale transversale proces zich verspreidt van het vierde cervicale tot het eerste thoracale niveau en de middelste en onderste cervicale en bovenste thoracale sympathische ganglia blokkeert. Wij hebben ook variaties in relevante sono-anatomie geëvalueerd voor anterieure en laterale benaderingen voor CSB in een grote cohort. Recent hebben wij en anderen het bewijs gesynthetiseerd voor de rol van CSB's in niet-pijn indicaties met autonome hyperfunctie, waaronder aritmieën, perifere vaatziekte, angst en andere medische aandoeningen geassocieerd met autonome disfunctie. De effectiviteit van CSB voor deze aandoeningen komt voort uit het vermogen van de interventie om sympathisch gemedieerde ziekteverschijnselen te blokkeren. Deze blokkades manifesteren hun therapeutische effecten via drie hoofdmechanismen: 1) blokkeren van neurale verbindingen in het gebied van innervatie (cervicale sympathische stam); 2) verbeteren van de bloedtoevoer naar organen, inclusief de hersenen; en 3) verminderen van de plasmakoncentratie van stresshormonen en pro-inflammatoire cytokines (IL-6, IL-1β en TNF-α) en downregulatie van NF-κB-signalering. Er is ook bewijs voor persistentie van therapeutisch voordeel van meerdere opeenvolgende CSB's van enkele weken tot een jaar, ondanks dat de lokale anesthetica een halfwaardetijd van enkele uren hebben.

Het linker stervormige ganglion heeft een grotere invloed op hartslag en contractiliteit vergeleken met de rechter. Linkerzijdige CSB's hebben voordeel getoond in het verlichten van symptomen van PCC in cohortstudies door de activiteit van de sympathische zenuwstelseluitstroom te dempen. Een recente scoping review rapporteerde resultaten van CSB in 16 kleine observationele studies op 224 patiënten met PCC met voorlopig bewijs voor het verlichten van symptomen van autonome disfunctie bij patiënten met PCC. Echter, al deze studies misten placebo- of sham-interventie-gecontroleerde vergelijkers en de gerapporteerde uitkomsten waren subjectief. Verder was er aanzienlijke heterogeniteit in de benadering om CSB te bereiken in termen van lateraliteit, injectievloeistofsamenstelling en volume, en frequentie van procedures. Gezien het subjectieve karakter van PCC, is het cruciaal om onderscheid te maken tussen het therapeutische voordeel en de placebo-effecten van deze interventie, terwijl ook de omvang en duurzaamheid van dit voordeel worden vastgesteld.

Om deze leemte aan te pakken, is onze onderzoeksgroep uniek gepositioneerd om de werkzaamheid van CSB te evalueren in een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie, wat strenger bewijs oplevert voor de potentiële rol ervan in de behandeling van PCC.