Valutazione del Blocco Simpatico Cervicotoracico per la Condizione Post-COVID (CeASE)

Condizione Post COVID (PCC): In seguito alla pandemia di COVID-19, sebbene molti individui guariscano completamente da un'infezione acuta da COVID-19, una proporzione significativa sperimenta sintomi persistenti o in evoluzione ben oltre la malattia iniziale. Questi effetti prolungati sono ampiamente indicati come long COVID, comunemente definiti anche condizioni post-COVID (PCC). L'OMS definisce il long COVID come una condizione che segue un'infezione confermata o probabile da SARS-CoV-2, con sintomi che durano almeno 2 mesi, tipicamente a partire da 3 mesi dopo l'infezione, e non spiegati da una diagnosi alternativa. In Canada, almeno 15 milioni di persone sono state infettate dal COVID-19 e 1 adulto su 5 che ha avuto il COVID-19 ha sviluppato sintomi di lunga durata dopo l'infezione iniziale. Tra questi, più della metà (58,2% o circa 2,1 milioni di persone) presenta ancora sintomi persistenti, definiti come PCC. Il peso economico annuale della PCC in Canada è significativo, con stime di un rapporto dell'Agenzia della Sanità Pubblica del Canada che suggerisce un costo sanitario totale compreso tra 7,8 e 50,6 miliardi di dollari canadesi. I costi per caso possono variare da 1.675 a 7.340 dollari canadesi nel primo anno dopo l'infezione, con individui non vaccinati che sperimentano costi più elevati e decrementi degli anni di vita aggiustati per la qualità.

Manifestazioni e disfunzione autonomica nella PCC: La PCC si presenta in modi diversi e può colpire più sistemi di organi, inclusi i sistemi cardiovascolare, respiratorio, neurologico e gastrointestinale. C'è una gamma di sintomi che rientrano nella sindrome della PCC, tra cui affaticamento, mancanza di respiro, dolore toracico, palpitazioni, mal di testa, compromissione cognitiva ('nebbia cerebrale'), eruzioni cutanee, ansia, depressione, disturbi gastrointestinali, anosmia persistente e altro, con affaticamento cronico e dispnea come i più comuni. Quando sono presenti sintomi cardiovascolari o autonomici, si consiglia ai clinici di valutare condizioni associate a sequele a lungo termine dell'infezione da COVID-19, tra cui encefalomielite mialgica o sindrome da affaticamento cronico; malessere post-sforzo e esacerbazione dei sintomi post-sforzo, disautonomia con manifestazioni cardiache (ad esempio, tachicardia sinusale inappropriata e sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS: aumento sostenuto e sintomatico della frequenza cardiaca di ≥30 bpm entro 10 minuti dalla posizione eretta senza un calo della PA sistolica ≥20 mmHg o della PA diastolica ≥10 mmHg)) e sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS).

Sebbene alcuni sintomi derivino da danni tissutali del COVID-19, i sintomi persistenti nonostante la riparazione tissutale suggeriscono meccanismi aggiuntivi nella PCC. Un'ipotesi chiave implica un'infiammazione patologica, potenzialmente guidata dalla presenza virale persistente, dalla disfunzione delle cellule T e dall'iperattività delle cellule B, sostenendo uno stato iperinfiammatorio. Questo processo contribuisce a tempeste di citochine, disregolazione immunitaria, infiammazione multiorgano, riattivazione di patogeni latenti, autoimmunità e formazione di microcoaguli. Il sistema nervoso simpatico svolge un ruolo cruciale nella regolazione immunitaria. Le fibre simpatiche innervano gli organi linfoidi primari e secondari, e le cellule immunitarie esprimono recettori adrenergici e neuropeptidi, consentendo la modulazione da parte dei neurotrasmettitori rilasciati dai terminali nervosi simpatici. Attraverso questi meccanismi, il SNS regola sia l'omeostasi immunitaria che l'attivazione patologica. Questo dialogo neuroimmune fornisce il contesto per comprendere il ruolo del SNS nell'infiammazione cronica, inclusa la PCC. Sintomi simili a disfunzione autonomica sono stati osservati anche dopo varie infezioni virali come HIV e virus dell'herpes, e uno schema simile è evidente nella PCC. Sintomi come nebbia cerebrale, affaticamento, dolore toracico, palpitazioni e gravi sindromi di intolleranza ortostatica suggeriscono un'interazione tra infiammazione e iperattività autonomica. Questi risultati implicano il sistema nervoso simpatico come potenziale bersaglio terapeutico per la PCC.

Molti sintomi della PCC resistenti ai trattamenti convenzionali sono stati associati alla disautonomia, un funzionamento anomalo del sistema nervoso autonomo, che regola le funzioni corporee involontarie come frequenza cardiaca e pressione sanguigna, respirazione e digestione. Sebbene la fisiopatologia sottostante della PCC rimanga incompletamente compresa, le prove emergenti suggeriscono che la disfunzione autonomica in questi pazienti riflette una disregolazione immunomediata del sistema nervoso autonomo. Il ramo simpatico del sistema nervoso autonomo svolge un ruolo chiave nella comunicazione neuroimmune; tuttavia, questo delicato equilibrio può essere disturbato da livelli elevati di citochine pro-infiammatorie, che guidano l'iperattività simpatica e contribuiscono all'infiammazione sistemica. Nell'infezione da SARS-CoV-2, questo processo è stato ben descritto in letteratura e attribuito alla tempesta di citochine, in cui l'attivazione simpatica è una componente centrale della risposta immunitaria. La segnalazione simpatica intensificata coinvolge ulteriormente il tronco cerebrale per avviare "comportamenti di malattia", un insieme di risposte fisiologiche e comportamentali che assomigliano strettamente alla sintomatologia della PCC. Quando questo stato di iperattività simpatica persiste nel tempo, può contribuire o esacerbare i sintomi cronici e debilitanti sperimentati dagli individui con PCC.

Approcci terapeutici per la PCC: Farmaci come ivabradina, beta bloccanti, midodrina e fludrocortisone sono raccomandati dalle linee guida canadesi per la POTS e possono migliorare la tolleranza ortostatica e la perfusione cerebrale nei pazienti con POTS, inclusi quelli con PCC. Tuttavia, le risposte sono altamente variabili, l'accesso rimane una barriera e gli effetti collaterali possono essere limitanti. La riabilitazione è ulteriormente complicata dall'esacerbazione dei sintomi post-sforzo (PESE), che rende l'esercizio strutturato rischioso per molti pazienti con PCC. Studi preliminari al di fuori della PCC suggeriscono un possibile beneficio dalla stimolazione transcutanea del nervo vago e dai collari di compressione della vena giugulare, ma non raggiungono la remissione dei sintomi e i benefici possono diminuire una volta che l'utente smette di indossare il dispositivo.

Gli attuali approcci terapeutici includono pochissimi interventi supportati da trial clinici, terapie emergenti dalla ricerca guidata dai pazienti e trattamenti off-label o autogestiti. Ci sono prove crescenti per trattamenti farmacologici basati sui sintomi per fenotipi specifici di PCC, inclusa la terapia iperbarica con ossigeno (HBOT). Gli antistaminici hanno mostrato beneficio in pazienti con caratteristiche MCAS, migliorando i sintomi in piccoli studi. Altre terapie off-label con supporto emergente includono SSRI, che possono ridurre la neuroinfiammazione e la nebbia cerebrale modulando le vie della serotonina e delle citochine; Maraviroc, un antagonista CCR5 che può interrompere l'asse monocitario-endoteliale-piastrinico negli stati infiammatori; e naltrexone a basso dosaggio, che può ripristinare la funzione delle cellule natural killer per ridurre l'affaticamento e il dolore post-COVID.

Ruolo del blocco della catena simpatica cervicotoracica per la PCC: La catena simpatica cervicotoracica include i gangli cervicali superiore, medio, intermedio, inferiore e i gangli toracici superiori. Il ganglio cervicale simpatico inferiore e il primo ganglio toracico simpatico si combinano per formare il ganglio stellato su ciascun lato e questi gangli si trovano a livello della prima costola, posterolateralmente al muscolo lungo del collo. Il ganglio stellato destro innerva il nodo senoatriale e il ventricolo destro e la sua stimolazione risulta in cronotropia, aumento della contrattilità e aritmie. Le sue fibre post-gangliari innervano anche il lato destro del viso, l'arto superiore destro e il polmone e i bronchi destri. Il ganglio stellato sinistro innerva il nodo atrioventricolare e il ventricolo sinistro e la sua stimolazione risulta in cronotropia, aumento della contrattilità e aritmie. Le sue fibre post-gangliari innervano anche il lato sinistro del viso, l'arto superiore sinistro e il polmone e i bronchi sinistri.

Il blocco della catena simpatica cervicotoracica (CSB) è un blocco anestetico locale del tronco simpatico cervicale medio e inferiore e toracico superiore. Abbiamo dimostrato che un'iniezione ecoguidata di 5 cc di anestetico locale nella catena simpatica a livello del processo trasverso della sesta vertebra cervicale si diffonde dal quarto cervicale al primo livello toracico e blocca i gangli simpatici cervicali medi e inferiori e toracici superiori. Abbiamo anche valutato le variazioni nella sonoanatomia rilevante per gli approcci anteriore e laterale per CSB in una vasta coorte. Più recentemente, noi e altri abbiamo sintetizzato le prove per il ruolo dei CSB in indicazioni non dolorose con iperfunzione autonomica, inclusi aritmie, malattie vascolari periferiche, ansia e altre condizioni mediche associate a disfunzione autonomica. L'efficacia del CSB per queste condizioni deriva dalla capacità dell'intervento di bloccare le manifestazioni della malattia mediate simpaticamente. Questi blocchi manifestano i loro effetti terapeutici attraverso tre meccanismi principali: 1) blocco delle connessioni neurali nella regione di innervazione (tronco simpatico cervicale); 2) miglioramento dell'apporto sanguigno agli organi, incluso il cervello; e 3) riduzione della concentrazione plasmatica di ormoni dello stress e citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-1β e TNF-α) e downregolazione della segnalazione NF-κB. C'è anche evidenza di persistenza del beneficio terapeutico da CSB consecutivi multipli da poche settimane a un anno nonostante gli anestetici locali abbiano un'emivita di poche ore.

Il ganglio stellato sinistro ha un'influenza maggiore sulla frequenza cardiaca e sulla contrattilità rispetto al destro. CSB sul lato sinistro hanno mostrato beneficio nell'alleviare i sintomi della PCC in studi di coorte attenuando l'attività dell'efflusso del sistema nervoso simpatico. Una recente revisione esplorativa ha riportato risultati del CSB in 16 piccoli studi osservazionali su 224 pazienti con PCC con prove preliminari per alleviare i sintomi di disfunzione autonomica in pazienti con PCC. Tuttavia, tutti questi studi mancavano di comparatori controllati con placebo o intervento fittizio, e gli esiti riportati erano soggettivi. Inoltre, c'era una notevole eterogeneità nell'approccio per ottenere il CSB in termini di lateralità, composizione e volume dell'iniettato e frequenza delle procedure. Data la natura soggettiva della PCC, è cruciale distinguere tra il beneficio terapeutico e gli effetti placebo di questo intervento, stabilendo anche l'entità e la durata di questo beneficio.

Per colmare questa lacuna, il nostro gruppo di ricerca è in una posizione unica per valutare l'efficacia del CSB in un trial controllato randomizzato in doppio cieco, stabilendo prove più rigorose per il suo potenziale ruolo nel trattamento della PCC.