Ocena Blokady Współczulnej Szyjno-Piersiowej w Przypadku Stanu po COVID-19 (CeASE)

Stan po COVID-19 (PCC): W następstwie pandemii COVID-19, podczas gdy wiele osób w pełni zdrowieje po ostrej infekcji COVID-19, znaczna część doświadcza utrzymujących się lub rozwijających się objawów długo po początkowej chorobie. Te przedłużające się skutki są ogólnie określane jako długi COVID, również powszechnie nazywany stanami po COVID-19 (PCC). WHO definiuje długi COVID jako stan po potwierdzonej lub prawdopodobnej infekcji SARS-CoV-2, z objawami trwającymi co najmniej 2 miesiące, zwykle rozpoczynającymi się 3 miesiące po infekcji, i niewyjaśnionymi przez alternatywną diagnozę. W Kanadzie co najmniej 15 milionów osób zostało zakażonych COVID-19, a 1 na 5 dorosłych, którzy mieli COVID-19, rozwinęło długotrwałe objawy po początkowej infekcji. Spośród nich ponad połowa (58,2% lub około 2,1 miliona osób) nadal ma trwające objawy, zdefiniowane jako PCC. Roczny ciężar ekonomiczny PCC w Kanadzie jest znaczący, z szacunkami z raportu Agencji Zdrowia Publicznego Kanady sugerującymi całkowite koszty opieki zdrowotnej między 7,8 a 50,6 miliardów CAD. Koszty na przypadek mogą wynosić od 1675 do 7340 CAD w pierwszym roku po infekcji, przy czym osoby nieszczepione doświadczają wyższych kosztów i zmniejszenia jakości skorygowanego życia w latach.

Manifestacje i dysfunkcja autonomiczna w PCC: PCC objawia się na różne sposoby i może wpływać na wiele układów narządów, w tym układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, neurologiczny i pokarmowy. Istnieje szereg objawów objętych zespołem PCC, w tym zmęczenie, duszność, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, ból głowy, zaburzenia funkcji poznawczych („mgła mózgowa”), wysypki, lęk, depresja, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, uporczywa anosmia i inne, z przewlekłym zmęczeniem i dusznością jako najczęstszymi. Gdy występują objawy sercowo-naczyniowe lub autonomiczne, klinicyści są zobowiązani do oceny pod kątem stanów związanych z długotrwałymi następstwami infekcji COVID-19, w tym zapalenia mózgu i rdzenia mięśniowego lub zespołu przewlekłego zmęczenia; złe samopoczucie po wysiłku i zaostrzenie objawów po wysiłku, dysautonomia z objawami sercowymi (np. nieadekwatna tachykardia zatokowa i zespół tachykardii ortostatycznej (POTS: utrzymujący się i objawowy wzrost częstości akcji serca o ≥30 uderzeń na minutę w ciągu 10 minut od wstania bez spadku skurczowego BP ≥20 mmHg lub rozkurczowego BP ≥10 mmHg)), oraz zespół aktywacji komórek tucznych (MCAS).

Podczas gdy niektóre objawy wynikają z uszkodzenia tkanek przez COVID-19, utrzymujące się objawy pomimo naprawy tkanek sugerują dodatkowe mechanizmy w PCC. Kluczowa hipoteza implikuje patologiczne zapalenie, potencjalnie napędzane przez utrzymującą się obecność wirusa, dysfunkcję komórek T i nadaktywność komórek B, utrzymując stan hiperzapalny. Ten proces przyczynia się do burzy cytokin, deregulacji immunologicznej, zapalenia wielonarządowego, reaktywacji utajonych patogenów, autoimmunizacji i tworzenia mikrozakrzepów. Współczulny układ nerwowy odgrywa kluczową rolę w regulacji immunologicznej. Włókna współczulne unerwiają pierwotne i wtórne narządy limfatyczne, a komórki immunologiczne wyrażają receptory adrenergiczne i neuropeptydy, umożliwiając modulację przez neuroprzekaźniki uwalniane z zakończeń nerwów współczulnych. Poprzez te mechanizmy SNS reguluje zarówno homeostazę immunologiczną, jak i patologiczną aktywację. To neuroimmunologiczne sprzężenie zwrotne dostarcza kontekstu do zrozumienia roli SNS w przewlekłym zapaleniu, w tym PCC. Objawy przypominające dysfunkcję autonomiczną zaobserwowano również po różnych infekcjach wirusowych, takich jak HIV i wirusy opryszczki, a podobny wzór jest widoczny w PCC. Objawy takie jak mgła mózgowa, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca i ciężkie zespoły nietolerancji ortostatycznej sugerują interakcję między zapaleniem a nadaktywnością autonomiczną. Te odkrycia implikują współczulny układ nerwowy jako potencjalny cel terapeutyczny dla PCC.

Wiele objawów PCC opornych na konwencjonalne leczenie zostało powiązanych z dysautonomią – nieprawidłowym funkcjonowaniem autonomicznego układu nerwowego, który reguluje mimowolne funkcje organizmu, takie jak tętno i ciśnienie krwi, oddychanie i trawienie. Podczas gdy podstawowa patofizjologia PCC pozostaje nie w pełni zrozumiała, pojawiające się dowody sugerują, że dysfunkcja autonomiczna u tych pacjentów odzwierciedla immunologicznie mediowaną deregulację autonomicznego układu nerwowego. Gałąź współczulna autonomicznego układu nerwowego odgrywa kluczową rolę w komunikacji neuroimmunologicznej; jednak ta delikatna równowaga może być zaburzona przez podwyższone poziomy cytokin prozapalnych, które napędzają nadaktywność współczulną i przyczyniają się do ogólnoustrojowego zapalenia. W infekcji SARS-CoV-2 ten proces został dobrze opisany w literaturze i przypisany burzy cytokin, w której aktywacja współczulna jest centralnym składnikiem odpowiedzi immunologicznej. Zwiększona sygnalizacja współczulna dodatkowo angażuje pień mózgu, aby zainicjować „zachowania chorobowe” – grupę fizjologicznych i behawioralnych odpowiedzi, które bardzo przypominają symptomatologię PCC. Gdy ten stan nadaktywności współczulnej utrzymuje się w czasie, może przyczyniać się do lub nasilać przewlekłe i wyniszczające objawy doświadczane przez osoby z PCC.

Podejścia terapeutyczne dla PCC: Leki takie jak iwabradyna, beta-blokery, midodryna i fludrokortyzon są zalecane przez kanadyjskie wytyczne POTS i mogą poprawić tolerancję ortostatyczną i perfuzję mózgową u pacjentów z POTS, w tym tych z PCC. Jednak odpowiedzi są bardzo zróżnicowane, dostęp pozostaje barierą, a efekty uboczne mogą być ograniczające. Rehabilitacja jest dodatkowo skomplikowana przez zaostrzenie objawów po wysiłku (PESE), co sprawia, że strukturyzowane ćwiczenia są ryzykowne dla wielu pacjentów z PCC. Wstępne badania poza PCC sugerują możliwe korzyści z przezskórnej stymulacji nerwu błędnego i kołnierzy kompresyjnych żyły szyjnej, ale nie osiągają remisji objawów, a korzyści mogą zanikać, gdy użytkownik przestaje nosić urządzenie.

Obecne podejścia terapeutyczne obejmują bardzo niewiele interwencji popartych badaniami klinicznymi, nowe terapie z badań prowadzonych przez pacjentów oraz leczenia off-label lub samodzielnie kierowane. Rośnie liczba dowodów na leczenie farmakologiczne oparte na objawach dla specyficznych fenotypów PCC, w tym terapii hiperbarycznej tlenem (HBOT). Leki przeciwhistaminowe wykazały korzyść u pacjentów z cechami MCAS, poprawiając objawy w małych badaniach. Inne terapie off-label z rosnącym wsparciem obejmują SSRI, które mogą zmniejszać neurozapalenie i mgłę mózgową poprzez modulację szlaków serotoniny i cytokin; Marawirok, antagonista CCR5, który może zaburzać oś monocytowo-śródbłonkowo-płytkową w stanach zapalnych; oraz niską dawkę naltreksonu, który może przywrócić funkcję komórek NK, aby zmniejszyć zmęczenie i ból po COVID-19.

Rola blokady współczulnego łańcucha szyjno-piersiowego dla PCC: Współczulny łańcuch szyjno-piersiowy obejmuje zwoje współczulne szyjne górne, środkowe, pośrednie, dolne i piersiowe górne. Współczulny szyjny dolny i pierwszy piersiowy współczulny łączą się, tworząc zwój gwiaździsty po każdej stronie, a te zwoje znajdują się na poziomie pierwszego żebra, tylno-bocznie do mięśnia długiego szyi. Prawy zwój gwiaździsty unerwia węzeł zatokowo-przedsionkowy i prawą komorę, a jego stymulacja skutkuje chronotropią, zwiększoną kurczliwością i arytmiami. Jego włókna pozazwojowe unerwiają również prawą stronę twarzy, prawą kończynę górną oraz prawe płuco i oskrzela. Lewy zwój gwiaździsty unerwia węzeł przedsionkowo-komorowy i lewą komorę, a jego stymulacja skutkuje chronotropią, zwiększoną kurczliwością i arytmiami. Jego włókna pozazwojowe unerwiają również lewą stronę twarzy, lewą kończynę górną oraz lewe płuco i oskrzela.

Blokada współczulnego łańcucha szyjno-piersiowego (CSB) to blokada miejscowo znieczulająca środkowego i dolnego szyjnego oraz górnego piersiowego pnia współczulnego. Wykazaliśmy, że ultrasonograficznie prowadzona iniekcja 5 cc LA w łańcuchu współczulnym na poziomie wyrostka poprzecznego szóstego kręgu szyjnego rozprzestrzenia się od czwartego kręgu szyjnego do pierwszego poziomu piersiowego i blokuje zwoje współczulne szyjne środkowe i dolne oraz piersiowe górne. Oceniliśmy również zmienność w odpowiedniej sonoanatomii dla przednich i bocznych podejść do CSB w dużej kohorcie. Ostatnio my i inni dokonaliśmy syntezy dowodów na rolę CSB w wskazaniach niebólowych z nadczynnością autonomiczną, w tym arytmii, chorobie naczyń obwodowych, lęku i innych schorzeniach medycznych związanych z dysfunkcją autonomiczną. Skuteczność CSB w tych stanach wynika z zdolności interwencji do blokowania objawów choroby mediowanych współczulnie. Te blokady przejawiają swoje efekty terapeutyczne poprzez trzy główne mechanizmy: 1) blokowanie połączeń nerwowych w obszarze unerwienia (szyjny pień współczulny); 2) poprawa ukrwienia narządów, w tym mózgu; oraz 3) redukcja stężenia osoczowego hormonów stresu i cytokin prozapalnych (IL-6, IL-1β i TNF-α) oraz downregulacja sygnalizacji NF-κB. Istnieją również dowody na utrzymywanie się korzyści terapeutycznych z wielu kolejnych CSB od kilku tygodni do jednego roku, pomimo że środki miejscowo znieczulające mają okres półtrwania kilku godzin.

Lewy zwój gwiaździsty ma większy wpływ na częstość akcji serca i kurczliwość w porównaniu z prawym. Lewostronne CSB wykazały korzyść w łagodzeniu objawów PCC w badaniach kohortowych poprzez hamowanie aktywności wypływu współczulnego układu nerwowego. Ostatni przegląd zakresowy doniósł o wynikach CSB w 16 małych badaniach obserwacyjnych na 224 pacjentach z PCC z wstępnymi dowodami na łagodzenie objawów dysfunkcji autonomicznej u pacjentów z PCC. Jednak wszystkie te badania nie miały porównań kontrolowanych placebo lub pozorowaną interwencją, a zgłaszane wyniki były subiektywne. Ponadto istniała znaczna heterogeniczność w podejściu do osiągnięcia CSB pod względem lateralności, składu i objętości wstrzykiwanego oraz częstotliwości procedur. Biorąc pod uwagę subiektywną naturę PCC, kluczowe jest rozróżnienie między korzyścią terapeutyczną a efektem placebo tej interwencji, a także ustalenie wielkości i długotrwałości tej korzyści.

Aby wypełnić tę lukę, nasza grupa badawcza jest wyjątkowo przygotowana do oceny skuteczności CSB w podwójnie ślepej, randomizowanej kontrolowanej próbie, ustalając bardziej rygorystyczne dowody na jej potencjalną rolę w leczeniu PCC.