進行性固形癌患者を対象としたSY-9453の第I相試験

対象者選択基準：

患者はこの研究に参加するために以下のすべての基準を満たす必要があります：

1. 被験者が自発的に本研究に参加し、書面によるインフォームドコンセント（ICF）に署名したこと。
2. インフォームドコンセントフォーム（ICF）署名時の年齢が18歳以上であること。
3. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性固形腫瘍であり、適切な標準治療後の疾患進行または不耐性があること、または標準治療オプションが存在しないこと。

用量漸増段階（30 mg以上の用量群のみ）および用量拡張段階に参加する被験者については：研究者が承認したMTAP遺伝子のホモ接合性欠失をNGSまたはIHCで確認した以前の検査報告書を提供できること、または十分なアーカイブまたはベースライン腫瘍組織サンプルを提供することに同意し、中央検査所での検査によりMTAP遺伝子のホモ接合性欠失が確認されること。

4. 固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）v1.1またはmRECIST V1.1（中皮腫被験者のみ）で定義される、少なくとも1つの頭蓋外測定可能病変があること（加速滴定段階に参加する被験者はこの要件を満たす必要はありません）。

5. 予想生存期間が3ヶ月以上であること。

6. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusスコアが0-1であること。

7. 臓器機能レベルが以下の要件を満たすこと：

1. 初回投与14日前に血液製剤、造血成長因子（例：G-CSF、トロンボポエチン、エリスロポエチン、血小板輸血、全血輸血、赤血球輸血）、または異常な血液検査値を補正するその他の薬剤を使用しておらず、以下の血液検査値を満たすこと：ANC ≥ 1.5 × 10^9/L、PLT数 ≥ 100 × 10^9/L、Hb ≥ 90 g/L。
2. 腎機能：クレアチニンクリアランス（Ccr）≥ 60 mL/分（CockcroftおよびGaultの式を使用して計算）。
3. 肝機能：TBIL ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）、かつASTおよびALT ≤ 2.5 × ULN；肝転移がある場合、ASTおよびALT ≤ 5.0 × ULN、かつ血清アルブミン ≥ 30 g/L。
4. 凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤ 1.5 × ULN、かつ国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤ 1.5 × ULN（抗凝固療法を受けている患者を除く）。

8. 妊娠可能な女性患者は、初回投与7日前に陰性の血清妊娠検査を受ける必要があります。妊娠可能な男性および女性患者は、研究期間全体および研究薬最終投与後少なくとも3ヶ月間、完全に避妊するか、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

除外基準：

1. 以前にMAT2A阻害剤またはPRMT5阻害剤で治療を受けた患者。

2. SY-9453カプセルの成分または賦形剤に対するアレルギーの既往歴。

3. 初回投与前に以下の治療を受けたこと：

1. 2週間以内（または5半減期、いずれか短い方）の低分子標的薬。
2. 2週間以内または研究者の判断によるホルモン抗腫瘍療法。
3. 2週間以内または研究者の判断による抗腫瘍療法または腫瘍補助療法の適応を持つ漢方薬または製剤。
4. 4週間以内の放射線療法（緩和的な定位放射線療法で肺、腹部、骨盤を含まない場合は2週間）。
5. 化学療法：フルオロウラシル、ロイコボリン、および/または週1回パクリタキセルは2週間以内；ニトロソウレアまたはマイトマイシンCは6週間以内；その他の化学療法は3週間以内。
6. 4週間以内のその他の治験薬。
7. 4週間以内（または5半減期、いずれか長い方）の生物学的療法。
8. 4週間以内の免疫療法。
9. 4週間以内の大手術（中心静脈カテーテル挿入、骨髄生検、胃管挿入を除く）。
10. 3ヶ月以内の放射性粒子療法。
11. 3ヶ月以内の放射性核種療法。
12. 3ヶ月以内の自己移植（CAR-T療法およびその他の類似治療を含む）。

4. 以前の抗がん療法による有害事象が、米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）v5.0で定義されるグレード≤1に回復していないこと（研究者が安全性リスクがないと評価した毒性、例：脱毛およびグレード2末梢神経障害を除く）。

5. スクリーニング前3年以内の他の悪性腫瘍（ただし、治癒した子宮頸部上皮内癌、皮膚扁平上皮癌、および治癒した基底細胞癌は除く（加速滴定段階に参加する被験者を除く））。

6. 嚥下困難、または薬物吸収に影響を与える胃腸障害またはその他の吸収不良状態、例：腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、重度の消化性潰瘍、胃腸穿孔、または急性胃腸出血の存在。

7. 活動性の中枢神経系（CNS）疾患の存在（SY-9453初回投与の少なくとも4週間前に研究者が臨床状態が安定していると評価し、ステロイド治療が14日以上中止されている場合は、患者を含めることができます）。

8. スクリーニング中のB型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性および/またはB型肝炎コア抗体[HBcAb]陽性でHBV-DNA ≥1000 IU/mL；定期的な抗ウイルス治療後HBV-DNAレベルが1000 IU/mL未満に低下した患者は含めることができます）、または活動性C型肝炎（HCV RNA > 中央検出上限[ULN]）、活動性梅毒（梅毒トレポネーマ特異的および非特異的抗体両方陽性）；結核の既往歴（1年以内の活動性結核感染の証拠）、スクリーニング中のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性、またはその他の免疫不全疾患の既知の既往歴。

9. 研究者の評価により、被験者にリスクをもたらす可能性がある、またはSY-9453の毒性または有害事象の評価に影響を与える可能性がある他の基礎疾患の存在。

10. 神経学的または精神障害の既往歴、例：認知症。

11. 以下の臨床的に有意な併存疾患の存在、以下に限定されない：

1. 左心室駆出率（LVEF）≤ 50%。
2. 6ヶ月以内の心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII、III、またはIVのうっ血性心不全に分類されること。
3. 6ヶ月以内の高リスク制御不能な不整脈：安静時心拍数>100拍/分の心房頻拍、有意な心室性不整脈（例：心室頻拍）、または高度房室ブロック（例：II型第2度または第3度房室ブロック）。
4. 6ヶ月以内の経皮的冠動脈形成術（PTCA）またはステント留置の既往歴。
5. 大動脈弁狭窄症。
6. ベースライン時のFridericia補正QT間隔（QTcF）> 470ミリ秒（女性）または450ミリ秒（男性）（研究者が薬剤誘発性と疑われるQTcF延長が安全かつ制御可能と評価した場合、薬物補正後に患者を含めることができます）。
7. 制御不良の高血圧（収縮期血圧≥180 mmHgおよび/または拡張期血圧≥110mmHg）または糖尿病（空腹時血糖≥11.1mmol/Lおよび/またはHbA1c≥8%）。
8. 全身性抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬療法を必要とする臨床的に有意な活動性感染症。
9. 介入後も制御不良の漿液腔浸出液、胸水、腹水、または心嚢液（制御不良とは、ドレナージ後2週間以内に浸出液が有意に増加し、再穿刺またはその他の介入を必要とする有意な症状があることを示す）。
10. スクリーニング前6ヶ月以内に脳卒中が発生したこと。ベースラインMRIまたはCTスキャンで中枢神経系出血の証拠（被験者が術後3ヶ月未満で安定した無症候性グレード1出血を有する場合）。
11. 薬剤耐性性痙攣の存在。
12. 重篤な肺疾患、以下に限定されない：肺塞栓症、重度の喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、拘束性肺疾患、または通知書署名前3ヶ月以内に発生した活動性肺炎または間質性肺炎、および肺機能検査で肺機能の重度の障害を示すこと。

12. 同種臓器移植または同種末梢血幹細胞移植（allo-HSCT）/骨髄移植の既往歴。

13. 研究期間中、初回投与2週間前に以下のCYP3A4強力阻害剤または誘導剤を使用している、または使用を中止できないこと。

14. 妊娠中または授乳中の女性。

15. 研究者がこの臨床試験への参加が不適切と判断したその他の状況。