Une étude de Phase I du SY-9453 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

Les patients doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

1. Les sujets ont volontairement participé à cette étude et ont signé le formulaire de consentement éclairé écrit ;
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé ;
3. Tumeur solide localement avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement et progression de la maladie ou intolérance après un traitement standard adéquat, ou absence d'options de traitement standard.

Pour les sujets participant à la phase d'escalade de dose (uniquement pour les groupes de dose de 30 mg et plus) et à la phase d'expansion de dose : être capable de fournir un rapport de test antérieur confirmé par NGS ou IHC comme étant une délétion homozygote du gène MTAP approuvée par l'investigateur, ou accepter de fournir des échantillons de tissu tumoral archivés ou de base suffisants, confirmés comme étant une délétion homozygote du gène MTAP par les tests du laboratoire central.

4. Au moins une lésion extracrânienne mesurable telle que définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 ou mRECIST v1.1 (uniquement pour les sujets atteints de mésothéliome) (les sujets participant à la phase de titration accélérée ne sont pas tenus de satisfaire à cette exigence).

5. Espérance de vie > 3 mois.

6. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1.

7. Les niveaux de fonction des organes doivent satisfaire aux exigences suivantes :

1. Aucun produit sanguin, facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, G-CSF, thrombopoïétine, érythropoïétine, transfusion de plaquettes, transfusion de sang total, transfusion de globules rouges) ou autre médicament corrigeant des numérations sanguines anormales pendant 14 jours avant la première administration et les numérations sanguines suivantes : ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Fonction rénale : Clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 60 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault).
3. Fonction hépatique : TBIL ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), et AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; en présence de métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5,0 × LSN, et albumine sérique ≥ 30 g/L.
4. Fonction de coagulation : Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN, et rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients sous traitement anticoagulant).

8. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose, les patients et patientes en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir complètement ou à accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Patients précédemment traités avec un inhibiteur de MAT2A ou un inhibiteur de PRMT5.

2. Antécédent d'allergie à un composant ou excipient des gélules SY-9453.

3. Avoir reçu les traitements suivants avant la première dose :

1. Médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines (ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte).
2. Traitement hormonal anticancéreux dans les 2 semaines ou selon l'appréciation de l'investigateur.
3. Médecine chinoise traditionnelle ou préparations avec des indications pour un traitement anticancéreux ou un traitement adjuvant du cancer dans les 2 semaines ou selon l'appréciation de l'investigateur.
4. Radiothérapie dans les 4 semaines (2 semaines si la radiothérapie était une radiothérapie stéréotaxique palliative n'impliquant pas les poumons, l'abdomen et le bassin).
5. Chimiothérapie : fluorouracile, leucovorine et/ou paclitaxel hebdomadaire avec 2 semaines ; nitrosourée ou mitomycine C avec 6 semaines ; autre chimiothérapie avec 3 semaines.
6. Autres médicaments expérimentaux avec 4 semaines.
7. Biothérapie dans les 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue).
8. Immunothérapie dans les 4 semaines.
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines (à l'exclusion de l'insertion d'un cathéter veineux central, d'une biopsie de moelle osseuse et d'une sonde gastrique).
10. Thérapie par particules radioactives dans les 3 mois.
11. Thérapie par radionucléides dans les 3 mois.
12. Autotransplantation (y compris la thérapie CAR-T et autres traitements similaires) dans les 3 mois.

4. Les événements indésirables des traitements anticancéreux antérieurs ne sont pas revenus au grade ≤1 tel que défini par les critères communs de terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) v5.0 (sauf pour les toxicités évaluées par l'investigateur comme ne présentant pas de risque pour la sécurité, telles que l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade 2).

5. Autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des suivantes : carcinome in situ du col de l'utérus guéri, carcinome épidermoïde de la peau et carcinome basocellulaire guéri (sauf pour les sujets participant à la phase de titration accélérée).

6. Dysphagie, ou présence d'un trouble gastro-intestinal ou d'une autre condition de malabsorption affectant l'absorption du médicament, telle qu'une obstruction intestinale, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, un ulcère peptique sévère, une perforation gastro-intestinale ou un saignement gastro-intestinal aigu.

7. Présence d'une maladie active du système nerveux central (SNC) (si les performances cliniques sont stables évaluées par l'investigateur au moins 4 semaines avant la première dose de SY-9453, et que le traitement par stéroïdes a été interrompu depuis ≥14 jours, les patients peuvent être inclus).

8. Hépatite B lors du dépistage (résultats positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et/ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B [HBcAb] avec ADN-VHB ≥1000 UI/mL ; les patients dont les niveaux d'ADN-VHB descendent en dessous de 1000 UI/mL après un traitement antiviral régulier peuvent être inclus), ou hépatite C active (ARN-VHC > limite supérieure de détection normale centrale [LSN]), syphilis active (positive à la fois pour les anticorps spécifiques et non spécifiques de Treponema pallidum) ; antécédent de tuberculose (preuve d'infection tuberculeuse active dans l'année), VIH (virus de l'immunodéficience humaine) positif lors du dépistage, ou antécédent connu d'autres maladies d'immunodéficience.

9. Présence d'autres conditions médicales sous-jacentes évaluées par l'investigateur pouvant mettre le sujet à risque ou affecter l'évaluation de la toxicité de SY-9453 ou des événements indésirables.

10. Antécédent de troubles neurologiques ou mentaux, tels que la démence.

11. Présence des comorbidités cliniquement significatives suivantes, incluant mais sans s'y limiter :

1. . Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %.
2. . Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, angine instable dans les 6 mois, ou classée comme insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
3. . Arythmies non contrôlées à haut risque dans les 6 mois : tachycardie auriculaire avec une fréquence cardiaque au repos >100 battements/min, arythmies ventriculaires significatives (telles que la tachycardie ventriculaire) ou bloc auriculo-ventriculaire de haut grade (tel que le bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré de type II ou du troisième degré).
4. . Antécédent d'angioplastie coronarienne transluminale percutanée (PTCA) ou d'implantation de stent dans les 6 mois.
5. . Sténose aortique.
6. . Intervalle QT corrigé selon Fridericia (QTcF) > 470 msec (femmes) ou 450 msec (hommes) à la ligne de base (si une prolongation du QTcF suspectée d'être induite par un médicament est évaluée comme sûre et contrôlable par l'investigateur, le patient peut être inclus après correction par médication).
7. . Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥180 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥110 mmHg) ou diabète (glycémie à jeun ≥ 11,1 mmol/L et/ou HbA1c ≥ 8 %).
8. . Infection active cliniquement significative nécessitant un traitement systémique par antibiotiques, antiviraux ou antifongiques.
9. . Épanchement des séreuses, ou épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique mal contrôlé après intervention (mal contrôlé indique une augmentation significative de l'épanchement dans les 2 semaines après le drainage, avec des symptômes significatifs nécessitant une nouvelle ponction ou d'autres interventions).
10. . Accident vasculaire cérébral survenu dans les 6 mois précédant le dépistage.
11. . Preuve de saignement du système nerveux central sur l'IRM ou le scanner de base (le sujet avait un saignement asymptomatique de grade 1 stable pendant moins de 3 mois postopératoire).
12. . Présence de crises épileptiques pharmacorésistantes.
13. . Maladies pulmonaires sévères, incluant mais sans s'y limiter : embolie pulmonaire, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), maladie pulmonaire restrictive, ou pneumonie active ou pneumonie interstitielle survenue 3 mois avant la signature de l'avis, et les tests de fonction pulmonaire indiquent une altération sévère de la fonction pulmonaire.

12. Antécédent de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches périphériques allogéniques (allo-HSCT)/transplantation de moelle osseuse.

13. Utilisation ou incapacité à arrêter d'utiliser les inhibiteurs ou inducteurs puissants de CYP3A4 suivants dans les 2 semaines précédant la première dose pendant l'étude.

14. Femmes enceintes ou allaitantes.

15. Autres situations jugées inappropriées pour participer à cet essai clinique par l'investigateur.