En fas I-studie av SY-9453 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till denna studie:

1. Deltagare deltog frivilligt i denna studie och undertecknade det skriftliga informerade samtycket (ICF);
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret (ICF);
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad solid tumör och sjukdomsprogression eller intolerans efter adekvat standardbehandling, eller brist på standardbehandlingsalternativ.

För deltagare som deltar i doseskaleringsfasen (endast för dosgrupper på 30 mg och högre) och dosexpansionsfasen: kunna tillhandahålla en tidigare testrapport bekräftad av NGS eller IHC att vara homozygot deletion av MTAP-genen godkänd av huvudprövningsledaren, eller gå med på att tillhandahålla tillräckligt med arkiverade eller baslinjetumörvävnadsprover, bekräftade att vara homozygot deletion av MTAP-genen genom central laboratorietestning.

4. Minst en mätbar extrakraniell lesion som definieras av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 kriterier eller mRECIST V1.1 (endast för mesoteliomdeltagare) (deltagare som deltar i accelererad titreringsfas behöver inte uppfylla detta krav).

5. Förväntad överlevnad > 3 månader. 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng 0-1. 7. Organfunktionsnivåer måste uppfylla följande krav:

1. Inga blodprodukter, hematopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, trombopoetin, erytropoetin, platttransfusion, helblodstransfusion, rödblodscellstransfusion), eller andra läkemedel som korrigerar onormala blodvärden under 14 dagar före första doseringen och följande blodvärden: ANC ≥ 1.5 × 10^9/L, PLT räkning ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Njurfunktion: Kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (beräknad med Cockcroft och Gault formel).
3. Leverfunktion: TBIL ≤ 1.5 × övre normalgräns (ULN), och AST och ALT ≤ 2.5 × ULN; vid förekomst av levermetastaser, AST och ALT ≤ 5.0 × ULN, och serumalbumin ≥ 30 g/L.
4. Koagulationsfunktion: Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1.5 × ULN, och Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1.5 × ULN (undantag för patienter som får antikoagulantbehandling).

8.Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före första dosen, manliga och kvinnliga patienter med barnafödande potential måste vara villiga att helt avstå eller gå med på att använda en lämplig preventivmetod under hela studieperioden och i minst 3 månader efter sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusionskriterier:

1. Patienter tidigare behandlade med en MAT2A-hämmare eller PRMT5-hämmare. 2. Tidigare allergi mot någon komponent eller hjälpämne i SY-9453-kapslar. 3. Fick följande behandlingar före första dosen:

1. Småmolekylära riktade läkemedel inom 2 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortare).
2. Hormonell antitumörbehandling inom 2 veckor eller enligt huvudprövningsledarens bedömning.
3. Kinesisk örtmedicin eller preparat med indikationer för antitumörbehandling eller tumöradjuvantbehandling inom 2 veckor eller enligt huvudprövningsledarens bedömning.
4. Strålbehandling inom 4 veckor (2 veckor om strålbehandlingen var palliativ stereotaktisk strålbehandling som inte involverade lungor, buk och bäcken)
5. Kemoterapi: fluorouracil, leucovorin, och/eller veckovis paclitaxel inom 2 veckor; nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor; annan kemoterapi inom 3 veckor.
6. Andra prövningsläkemedel inom 4 veckor.
7. Bioterapi inom 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre)
8. Immunterapi inom 4 veckor.
9. Större kirurgi inom 4 veckor (exklusive central venkateterinsättning, benmärgsbiopsi och magsondsinsättning).
10. Radioaktiv partikelterapi inom 3 månader.
11. Radionuklidterapi inom 3 månader.
12. Autotransplantation (inklusive CAR-T-terapi och liknande behandlingar) inom 3 månader.

4.Biverkningar från tidigare anticancertherapier har inte återhämtats till Grad ≤1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 (undantag för toxiciteter som bedöms av huvudprövningsledaren som inte utgör någon säkerhetsrisk, såsom håravfall och Grad 2 perifer neuropati).

5.Andra maligniteter inom 3 år före screening, med följande undantag: botad cervikal carcinoma in situ, skivepitelcancer i huden och botad basalcancer (undantag för deltagare som deltar i accelererad titreringsfas).

6.Sväljsvårigheter, eller förekomst av gastrointestinal störning eller annat malabsorptionsvillkor som påverkar läkemedelsabsorption, såsom tarmobstruktion, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, allvarlig peptisk ulcus, gastrointestinal perforation eller akut gastrointestinal blödning.

7. Förekomst av aktiv central nervsystem (CNS) sjukdom (om den kliniska prestationen är stabil bedömd av huvudprövningsledaren minst 4 veckor före första dosen av SY-9453, och steroidbehandling har avbrutits i ≥14 dagar, kan patienterna inkluderas.

8.Hepatit B under screening (positiva resultat för hepatit B ytantigen [HBsAg] och/eller hepatit B kärnantikropp [HBcAb] med HBV-DNA ≥1000 IU/mL; patienter vars HBV-DNA-nivåer sjunker till under 1000 IU/mL efter regelbunden antiviral behandling kan inkluderas), eller aktiv hepatit C (HCV RNA > central detektions övre normalgräns [ULN]), aktiv syfilis (positiv för både Treponema pallidum-specifika och icke-specifika antikroppar); tidigare tuberkulos (bevis på aktiv tuberkulosinfektion inom 1 år), Human immunbristsvirus (HIV) positiv under screening, eller känd tidigare historia av andra immundefektsjukdomar.

9.Förekomst av andra underliggande medicinska tillstånd som bedöms av huvudprövningsledaren kan utsätta deltagaren för risk eller påverka bedömningen av toxiciteten av SY-9453 eller biverkningar.

10. Tidigare neurologiska eller psykiska störningar, såsom demens. 11. Förekomst av följande kliniskt signifikanta komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till:

1. .Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≤ 50%.
2. . Hjärtsvikt, hjärtinfarkt, instabil angina inom 6 månader, eller klassificerad som New York Heart Association (NYHA) klass II, III eller IV kongestiv hjärtsvikt.
3. . Högrisk okontrollerade arytmier inom 6 månader: förmaks takykardi med vilopuls >100 slag/min, signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi), eller hög grad atrioventrikulärt block (såsom typ II andra gradens eller tredje gradens atrioventrikulärt block).
4. .Tidigare Perkutan Transluminal Coronary Angioplasty (PTCA) eller stentimplantation inom 6 månader.
5. . Aortastenos.
6. . Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) > 470 msek (kvinnor) eller 450 msek (män) vid baslinje (om QTcF-förlängning misstänkt vara läkemedelsinducerad bedöms som säker och kontrollerbar av huvudprövningsledaren, kan patienten inkluderas efter korrigering med medicin).
7. .Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥110mmHg) eller diabetes (fastande blodsocker ≥ 11.1mmol/L och/eller HbA1c ≥ 8%).
8. .Kliniskt signifikant aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika, antiviral eller antimykotisk terapi.
9. .Serös hålighetsutgjutning, eller pleuralutgjutning, ascites eller perikardialutgjutning dåligt kontrollerad efter intervention (dåligt kontrollerad indikerar signifikant ökning av utgjutning inom 2 veckor efter dränage, med signifikanta symptom som kräver ompunktering eller andra interventioner).
10. Stroke inträffade inom 6 månader före screening. Bevis på central nervsystem blödning på baslinje MRI eller CT-skanning (deltagare hade asymptomatisk grad 1 blödning stabil i mindre än 3 månader postoperativt).
11. . Förekomst av läkemedelsresistenta krampanfall.
12. .Allvarliga lungsjukdomar, inklusive men inte begränsat till lungemboli, svår astma, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), restriktiv lungsjukdom, eller aktiv pneumoni eller interstitiell pneumoni som inträffade 3 månader före undertecknande av meddelande, och lungfunktionstest indikerar allvarlig nedsättning av lungfunktion.

12. Tidigare allogen organtransplantation eller allogen perifer blodstamcellstransplantation (allo-HSCT)/benmärgstransplantation.

13. Användning av eller oförmåga att sluta använda följande CYP3A4 potenta hämmare eller induktorer inom 2 veckor före första dosen under studien.

14. Gravid eller ammande kvinnor. 15. Andra situationer som bedöms olämpliga för deltagande i denna kliniska prövning av huvudprövningsledaren.