Fáze I studie SY-9453 u pacientů s pokročilými solidními tumory

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro tuto studii:

1. Subjekty se dobrovolně zúčastnily této studie a podepsaly písemný informovaný souhlas (ICF);
2. Věk ≥ 18 let v době podepsání informovaného souhlasu (ICF);
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý solidní nádor a progrese onemocnění nebo intolerance po adekvátní standardní léčbě, nebo nedostatek možností standardní léčby.

Pro subjekty účastnící se fáze eskalace dávky (pouze pro dávkové skupiny 30 mg a vyšší) a fáze expanze dávky: být schopen poskytnout předchozí testovací zprávu potvrzenou NGS nebo IHC jako homozygotní delece genu MTAP schválenou vyšetřovatelem, nebo souhlasit s poskytnutím dostatečného množství archivovaných nebo základních vzorků nádorové tkáně, potvrzených jako homozygotní delece genu MTAP testováním v centrální laboratoři.

4. Alespoň jeden měřitelný mimolební léze definovaný podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 nebo mRECIST V1.1 (pouze pro subjekty s mezoteliomem) (subjekty účastnící se fáze akcelerované titrace nemusí tuto podmínku splňovat).

5. Očekávaná doba přežití >3 měsíců. 6. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. 7. Hladiny funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

1. Žádné krevní produkty, hematopoetické růstové faktory (např. G-CSF, trombopoetin, erytropoetin, transfuze trombocytů, transfuze plné krve, transfuze erytrocytů) nebo jiné léky korekce abnormálních krevních hodnot po dobu 14 dnů před prvním podáním a následující krevní hodnoty: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, počet PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Funkce ledvin: Clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí vzorce Cockcroft a Gault).
3. Funkce jater: TBIL ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) a AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; v přítomnosti jaterních metastáz AST a ALT ≤ 5,0 × ULN a sérový albumin ≥ 30 g/L.
4. Funkce srážlivosti: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou pacientů léčených antikoagulační terapií).

8. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní sérový těhotenský test do 7 dnů před prvním podáním, mužští a ženští pacienti s reprodukčním potenciálem musí být ochotni zcela zdržet nebo souhlasit s použitím vhodné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijního léku.

Vylučovací kritéria:

1. Pacienti dříve léčení inhibitorem MAT2A nebo inhibitorem PRMT5. 2. Historie alergie na kteroukoli složku nebo pomocnou látku tobolek SY-9453. 3. Podstoupili následující léčbu před prvním podáním:

1. Malé molekulární cílené léky do 2 týdnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší).
2. Hormonální protinádorovou terapii do 2 týdnů nebo podle posouzení vyšetřovatele.
3. Čínské bylinné přípravky nebo přípravky s indikací pro protinádorovou terapii nebo nádorovou adjuvantní terapii do 2 týdnů nebo podle posouzení vyšetřovatele.
4. Radioterapii do 4 týdnů (2 týdnů, pokud šlo o paliativní stereotaktickou radioterapii, která nezahrnovala plíce, břicho a pánev).
5. Chemoterapii: fluorouracil, leucovorin a/nebo týdenní paklitaxel do 2 týdnů; nitrosourea nebo mitomycin C do 6 týdnů; jiná chemoterapie do 3 týdnů.
6. Jiné zkoumané léky do 4 týdnů.
7. Bioterapii do 4 týdnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší).
8. Imunoterapii do 4 týdnů.
9. Hlavní chirurgický zákrok do 4 týdnů (s výjimkou zavedení centrálního žilního katétru, biopsie kostní dřeně a zavedení žaludeční sondy).
10. Terapii radioaktivními částicemi do 3 měsíců.
11. Radionuklidovou terapii do 3 měsíců.
12. Autotransplantaci (včetně terapie CAR-T a podobných léčeb) do 3 měsíců.

4. Nežádoucí účinky z předchozích protinádorových terapií se nevrátily na stupeň ≤1 podle definice National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 (s výjimkou toxicit, které vyšetřovatel posoudí jako nepředstavující bezpečnostní riziko, jako je alopecie a periferní neuropatie stupně 2).

5. Jiné malignity do 3 let před screeningem, s následujícími výjimkami: vyléčený karcinom děložního hrdla in situ, dlaždicobuněčný karcinom kůže a vyléčený bazocelulární karcinom (s výjimkou subjektů účastnících se fáze akcelerované titrace).

6. Dysfagie nebo přítomnost gastrointestinální poruchy nebo jiného stavu malabsorpce ovlivňujícího absorpci léčiva, jako je střevní obstrukce, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, těžký peptický vřed, gastrointestinální perforace nebo akutní gastrointestinální krvácení.

7. Přítomnost aktivního onemocnění centrální nervové soustavy (CNS) (pokud je klinický stav stabilní podle posouzení vyšetřovatele alespoň 4 týdny před prvním podáním SY-9453 a léčba steroidy byla ukončena na ≥14 dní, mohou být pacienti zařazeni).

8. Hepatitida B během screeningu (pozitivní výsledky pro povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a/nebo protilátky proti jádru hepatitidy B [HBcAb] s HBV-DNA ≥1000 IU/ml; pacienti, u kterých hladiny HBV-DNA klesnou pod 1000 IU/ml po pravidelné antivirové léčbě, mohou být zařazeni) nebo aktivní hepatitida C (HCV RNA > horní hranice normálu [ULN] centrální detekce), aktivní syfilis (pozitivní jak specifické, tak nespecifické protilátky proti Treponema pallidum); historie tuberkulózy (důkaz aktivní infekce tuberkulózy do 1 roku), pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) během screeningu nebo známá historie jiných imunodeficitních onemocnění.

9. Přítomnost dalších základních zdravotních stavů podle posouzení vyšetřovatele může subjekt vystavit riziku nebo ovlivnit hodnocení toxicity SY-9453 nebo nežádoucích účinků.

10. Historie neurologických nebo duševních poruch, jako je demence. 11. Přítomnost následujících klinicky významných komorbidit, včetně, ale nejen:

1. .Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50%.
2. .Srdeční selhání, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris do 6 měsíců nebo klasifikované jako městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupně II, III nebo IV.
3. .Vysoké riziko nekontrolovaných arytmií do 6 měsíců: síňová tachykardie s klidovou srdeční frekvencí >100 tepů/min, významné komorové arytmie (jako je komorová tachykardie) nebo vysoký stupeň atrioventrikulárního bloku (jako je atrioventrikulární blok druhého stupně typu II nebo třetího stupně).
4. .Historie perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) nebo implantace stentu do 6 měsíců.
5. .Aortální stenóza.
6. .Fridericiou korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo 450 ms (muži) v základním stavu (pokud je prodloužení QTcF podezřelé z lékové indukce posouzeno vyšetřovatelem jako bezpečné a kontrolovatelné, může být pacient zařazen po korekci medikací).
7. .Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥110 mmHg) nebo diabetes (hladina glukózy nalačno ≥ 11,1 mmol/l a/nebo HbA1c ≥ 8%).
8. .Klinicky významná aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou, antivirovou nebo antimykotickou terapii.
9. .Efuze serózních dutin nebo pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek špatně kontrolovaný po intervenci (špatně kontrolovaný znamená významný nárůst výpotku do 2 týdnů po drenáži se významnými příznaky vyžadujícími opětovnou punkci nebo jiné intervence).
10. .Cévní mozková příhoda do 6 měsíců před screeningem. Důkaz krvácení do centrální nervové soustavy na základním MRI nebo CT skenu (subjekt měl asymptomatické krvácení stupně 1 stabilní méně než 3 měsíce po operaci).
11. .Přítomnost farmakorezistentních záchvatů.
12. .Těžká plicní onemocnění, včetně, ale nejen: plicní embolie, těžké astma, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), restriktivní plicní onemocnění nebo aktivní pneumonie nebo intersticiální pneumonie, která se vyskytla 3 měsíce před podepsáním oznámení, a plicní funkční testy ukazují na těžké poškození plicní funkce.

12. Historie alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace periferních krvetvorných kmenových buněk (allo-HSCT)/transplantace kostní dřeně.

13. Užívání nebo neschopnost přestat užívat následující silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 do 2 týdnů před prvním podáním během studie.

14. Těhotné nebo kojící ženy. 15. Jiné situace považované vyšetřovatelem za nevhodné pro účast v této klinické studii.