Vaiheen I tutkimus SY-9453:sta potilailla, joilla on edistynyt kiinteä kasvain

Inkluusio-kriteerit:

Potilaan on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta hänet voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen:

1. Potilaat osallistuvat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja ovat allekirjoittaneet kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen (ICF);
2. Ikä ≥ 18 vuotta tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) allekirjoitushetkellä;
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt kiinteä kasvain ja sairauden eteneminen tai siedätys riittävän standardihoidon jälkeen, tai puute standardihoidon vaihtoehdoista.

Potilaille, jotka osallistuvat annoksen nousuvaiheeseen (vain 30 mg:n ja sitä suurempien annosryhmien osalta) ja annoksen laajennusvaiheeseen: kyky toimittaa aiempi testiraportti, joka on NGS:n tai IHC:n vahvistama MTAP-geenin homotsygoottinen deleetio, jonka tutkija on hyväksynyt, tai suostuminen toimittamaan riittävästi arkistoituja tai perustasotutkimuksen kasvainkudosnäytteitä, jotka keskuslaboratorion testauksessa vahvistetaan homotsygoottisiksi MTAP-geenin delektioiksi.

4. Vähintään yksi mittaulottuvainen aivojen ulkopuolinen leesio, kuten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 -kriteerit tai mRECIST V1.1 (vain mesotelioomapotilaille) määrittelevät (kiihdytetyn titrausvaiheen potilaita ei vaadita täyttämään tätä vaatimusta).

5. Odotettu elinaika >3 kuukautta. 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistetulos 0-1. 7. Elinten toimintatason on täytettävä seuraavat vaatimukset:

1. Ei verituotteita, hematopoieettisia kasvutekijöitä (esim. G-CSF, trombopoietiini, erytropoietiini, verihiutaleensiirto, verensiirto, punasolusiirto) tai muita lääkkeitä, jotka korjaavat poikkeavia verilukuja 14 päivää ennen ensimmäistä annosta ja seuraavat veriarvot: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Munuaistoiminta: Kreatiniinin poisto (Ccr) ≥ 60 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin kaavalla).
3. Maksatoiminta: TBIL ≤ 1,5 × yläraja (ULN), ja AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; maksanmetastaasien tapauksessa AST ja ALT ≤ 5,0 × ULN, ja seerumin albumiini ≥ 30 g/L.
4. Hyytymistoiminta: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN, ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN (lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat antikoagulanttihoidon).

8. Naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta, lisääntymiskykyisten miesten ja naisten on oltava halukkaita pidättäytymään täysin tai suostuttava käyttämään sopivaa ehkäisykeinoa koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

Ekskluusio-kriteerit:

1. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu MAT2A-estäjällä tai PRMT5-estäjällä. 2. Allergiahistoria SY-9453-kapseleiden mihin tahansa ainesosaan tai apuaineeseen. 3. Saanut seuraavia hoitoja ennen ensimmäistä annosta:

1. Pienimolekyylisiä kohdennettuja lääkkeitä 2 viikon kuluessa (tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on lyhyempi).
2. Hormonaalista antikasvainhoitoa 2 viikon kuluessa tai tutkijan arvion mukaan.
3. Kiinalaista lääkekasvia tai valmisteita, joilla on indikaatio antikasvainhoitoon tai kasvainten adjuvanttihoitoon, 2 viikon kuluessa tai tutkijan arvion mukaan.
4. Sädehoitoa 4 viikon kuluessa (2 viikon kuluessa, jos sädehoito oli palliatiivista stereotaktista sädehoitoa, joka ei koskenut keuhkoja, vatsaa ja lantiota).
5. Kemoterapiaa: fluorourasilia, leukovoriinia ja/tai viikoittaista paklitakselia 2 viikon kuluessa; nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä 6 viikon kuluessa; muuta kemoterapiaa 3 viikon kuluessa.
6. Muita tutkittavia lääkkeitä 4 viikon kuluessa.
7. Biologista hoitoa 4 viikon kuluessa (tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi).
8. Immunoterapiaa 4 viikon kuluessa.
9. Suurta leikkausta 4 viikon kuluessa (keskuslaskimokatetrin asettaminen, luuytimenäytteenotto ja mahaletkun asettaminen eivät sisälly).
10. Radioaktiivista partikkeliterapiaa 3 kuukauden kuluessa.
11. Radionukliditerapiaa 3 kuukauden kuluessa.
12. Autotransplantointia (mukaan lukien CAR-T-hoito ja muut vastaavat hoidot) 3 kuukauden kuluessa.

4. Aiemmista antikasvainhoidoista johtuvat haittatapahtumat eivät ole palautuneet asteeseen ≤1 kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittatapahtumien termistön (NCI-CTCAE) v5.0 mukaan (lukuun ottamatta myrkytyksiä, jotka tutkija arvioi aiheuttavan ei turvallisuusriskiä, kuten kaljuus ja asteen 2 perifeerinen neuropatia).

5. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden kuluessa seulonnasta, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta: parannettu kohdunkaulan in situ -karsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma ja parannettu basaliskarsinooma (pois lukien kiihdytetyn titrausvaiheen potilaat).

6. Nielun vaikeus tai ruoansulatuskanavan häiriö tai muu imeytymishäiriö, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, kuten suoliston tukos, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, vakava mahahaava, ruoansulatuskanavan lävistys tai akuutti ruoansulatuskanavan verenvuoto.

7. Aktiivinen keskushermoston (CNS) sairaus (jos kliininen toiminta on vakaa tutkijan arvion mukaan vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä SY-9453-annosta ja steroidihoidon käyttö on lopetettu ≥14 päivää sitten, potilaat voidaan ottaa mukaan.

8. Hepatiitti B seulonnassa (positiiviset tulokset hepatiitti B pintaanitigeenille [HBsAg] ja/tai hepatiitti B ydinantigeenille [HBcAb] HBV-DNA ≥1000 IU/ml; potilaat, joiden HBV-DNA-tasot laskevat alle 1000 IU/ml säännöllisen antiviraalihoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan), tai aktiivinen hepatiitti C (HCV RNA > keskuslaboratorion yläraja [ULN]), aktiivinen syfilis (positiivinen sekä Treponema pallidum -spesifisille että ei-spesifisille antigeeneille); tuberkuloosihistoria (todiste aktiivisesta tuberkuloosi-infektiosta 1 vuoden kuluessa), HIV-positiivinen seulonnassa tai tunnettu historia muista immuunipuutossairauksista.

9. Muut taustalla olevat sairaudet tutkijan arvion mukaan saattavat altistaa potilaan riskille tai vaikuttaa SY-9453:n myrkyllisyyden tai haittatapahtumien arviointiin.

10. Historia neurologisista tai mielenterveyden häiriöistä, kuten dementia. 11. Seuraavien kliinisesti merkittävien komorbiditeettien esiintyminen, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50%.
2. Sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa rintakipu 6 kuukauden kuluessa tai luokiteltu New York Heart Association (NYHA) luokan II, III tai IV kongestiiviseksi sydämen vajaatoiminnaksi.
3. Korkean riskin hallitsematon rytmihäiriö 6 kuukauden kuluessa: eteisvilkunta lepoverotaajuudella >100 lyöntiä/min, merkittävä kammiorytmihäiriö (kuten kammiovilkunta) tai korkean asteen eteis-kammio-johtumishäiriö (kuten tyypin II toisen asteen tai kolmannen asteen eteis-kammio-johtumishäiriö).
4. Historia perkutaanisesta transkuminaalisesta koronaariangioplastiasta (PTCA) tai stentin asettamisesta 6 kuukauden kuluessa.
5. Aorttaläpän ahtauma.
6. Friderician korjattu QT-intervalli (QTcF) > 470 ms (naisilla) tai 450 ms (miehillä) perustasolla (jos QTcF-pitenemä, jota epäillään lääkeaineen aiheuttamaksi, arvioidaan turvalliseksi ja hallittavaksi tutkijan toimesta, potilas voidaan ottaa mukaan lääkehoidon korjauksen jälkeen).
7. Huonosti hallittu verenpaine (systolinen verenpaine ≥180 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥110 mmHg) tai diabetes (paastoverensokeri ≥ 11,1 mmol/L ja/tai HbA1c ≥ 8%).
8. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista antibiootti-, antiviraali- tai sienilääkehoitoa.
9. Nestekerrostumia tai pleura-, vatsa- tai perikardianestekerrostumia, jotka ovat huonosti hallittuja intervention jälkeen (huonosti hallittu tarkoittaa merkittävää nestekerrostuman lisääntymistä 2 viikon kuluessa tyhjennyshoidosta, merkittävillä oireilla, jotka vaativat uutta pistoa tai muita toimenpiteitä).
10. Aivoverenvuoto tapahtunut 6 kuukauden kuluessa seulonnasta. Todiste keskushermoston verenvuodosta perustasotutkimuksen MRI:ssä tai CT:ssä (potilaalla oli oireeton asteen 1 verenvuoto, joka oli vakaa alle 3 kuukautta leikkauksen jälkeen).
11. Lääkeresistenttien epileptisten kohtausten esiintyminen.
12. Vakavat keuhkosairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: keuhkoembolia, vakava astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), restriktiivinen keuhkosairaus tai aktiivinen keuhkokuume tai interstisiaalinen keuhkokuume, joka tapahtui 3 kuukautta ennen tiedotuksen allekirjoittamista, ja keuhkotoimintatestit osoittavat vakavaa keuhkotoiminnan heikkenemistä.

12. Historia allogeenisesta elinsiirrosta tai allogeenisesta perifeerisen veren kantasolusiirrosta (allo-HSCT)/luuytimen siirrosta.

13. CYP3A4:n voimakkaiden estäjien tai indusoijien käyttö tai kyvyttömyys lopettaa niiden käyttö 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta tutkimuksen aikana.

14. Raskaana olevat tai imettävät naiset. 15. Muut tilanteet, jotka tutkija katsoo sopimattomiksi osallistumiseen tähän kliiniseen tutkimukseen.