Um Estudo de Fase I do SY-9453 em Doentes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

Os doentes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

1. Os sujeitos participaram voluntariamente neste estudo e assinaram o consentimento informado por escrito (ICF);
2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado (ICF);
3. Tumor sólido localmente avançado confirmado histológica ou citologicamente e progressão da doença ou intolerância após tratamento padrão adequado, ou falta de opções de tratamento padrão.

Para os sujeitos que participam na fase de escalada de dose (apenas para grupos de dose de 30 mg e acima) e na fase de expansão de dose: serem capazes de fornecer um relatório de teste anterior confirmado por NGS ou IHC como deleção homozigótica do gene MTAP aprovada pelo investigador, ou concordar em fornecer amostras suficientes de tecido tumoral arquivadas ou basais, confirmadas como deleção homozigótica do gene MTAP por testes laboratoriais centrais.

4. Pelo menos uma lesão extracraniana mensurável conforme definido pelos critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 ou mRECIST V1.1 (apenas para sujeitos com mesotelioma) (os sujeitos que participam na fase de titulação acelerada não são obrigados a cumprir este requisito).

5. Esperança de vida > 3 meses. 6. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1. 7. Os níveis de função dos órgãos devem cumprir os seguintes requisitos:

1. Sem produtos sanguíneos, fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, G-CSF, trombopoietina, eritropoietina, transfusão de plaquetas, transfusão de sangue total, transfusão de glóbulos vermelhos) ou outros medicamentos que corrijam contagens sanguíneas anormais durante 14 dias antes da primeira dose e as seguintes contagens sanguíneas: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, contagem de PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Função renal: Clearance de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft e Gault).
3. Função hepática: TBIL ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN), e AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; na presença de metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5,0 × ULN, e albumina sérica ≥ 30 g/L.
4. Função de coagulação: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN, e Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN (exceto para doentes em terapia anticoagulante).

8. Doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose, doentes masculinos e femininos com potencial de procriação devem estar dispostos a abster-se completamente ou concordar em usar um método de contraceção apropriado durante toda a duração do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes previamente tratados com um inibidor de MAT2A ou inibidor de PRMT5. 2. História de alergia a qualquer componente ou excipiente das cápsulas SY-9453. 3. Recebeu os seguintes tratamentos antes da primeira dose:

1. Fármacos-alvo de pequenas moléculas dentro de 2 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto).
2. Terapia hormonal antitumoral dentro de 2 semanas ou conforme julgado pelo investigador.
3. Medicina tradicional chinesa ou preparações com indicações para terapia antitumoral ou terapia adjuvante tumoral dentro de 2 semanas ou conforme julgado pelo investigador.
4. Radioterapia dentro de 4 semanas (2 semanas se a radioterapia foi radioterapia paliativa estereotáxica que não envolveu pulmões, abdómen e pélvis)
5. Quimioterapia: fluorouracilo, leucovorina e/ou paclitaxel semanal com 2 semanas; nitrosoureia ou mitomicina C com 6 semanas; outra quimioterapia com 3 semanas.
6. Outros fármacos de investigação com 4 semanas.
7. Bioterapia dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo)
8. Imunoterapia dentro de 4 semanas.
9. Cirurgia maior dentro de 4 semanas (excluindo inserção de cateter venoso central, biópsia de medula óssea e inserção de sonda gástrica).
10. Terapia com Partículas Radioativas dentro de 3 meses.
11. Terapia com Radionuclídeos dentro de 3 meses.
12. Autotransplante (incluindo terapia CAR-T e outros tratamentos semelhantes) dentro de 3 meses.

4. Os eventos adversos de terapias antitumorais anteriores não recuperaram para Grau ≤1 conforme definido pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 (exceto para toxicidades avaliadas pelo investigador como não apresentando risco de segurança, como alopecia e neuropatia periférica de Grau 2).

5. Outras neoplasias malignas dentro de 3 anos antes do rastreio, com as seguintes exceções: carcinoma cervical in situ curado, carcinoma de células escamosas da pele e carcinoma basocelular curado (exceto para os sujeitos que participam na fase de titulação acelerada).

6. Dificuldade em engolir, ou presença de um distúrbio gastrointestinal ou outra condição de má absorção que afete a absorção do fármaco, como obstrução intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, úlcera péptica grave, perfuração gastrointestinal ou hemorragia gastrointestinal aguda.

7. Presença de doença ativa do sistema nervoso central (SNC) (se o desempenho clínico for estável avaliado pelo investigador pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de SY-9453, e o tratamento com esteroides tiver sido descontinuado por ≥14 dias, os doentes podem ser incluídos.

8. Hepatite B durante o rastreio (resultados positivos para antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B [HBcAb] com HBV-DNA ≥1000 IU/mL; doentes cujos níveis de HBV-DNA desçam para abaixo de 1000 IU/mL após tratamento antiviral regular podem ser incluídos), ou hepatite C ativa (ARN do HCV > limite superior do normal de deteção central [ULN]), sífilis ativa (positiva para ambos os anticorpos específicos e não específicos do Treponema pallidum); história de tuberculose (evidência de infeção ativa de tuberculose dentro de 1 ano), vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo durante o rastreio, ou história conhecida de outras doenças de imunodeficiência.

9. Presença de outras condições médicas subjacentes conforme avaliado pelo investigador podem colocar o sujeito em risco ou afetar a avaliação da toxicidade do SY-9453 ou dos EAs.

10. História de distúrbios neurológicos ou mentais, como demência. 11. Presença das seguintes comorbidades clinicamente significativas, incluindo mas não limitadas a:

1. . Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50%.
2. . Insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina instável dentro de 6 meses, ou classificada como insuficiência cardíaca congestiva classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
3. . Arritmias de alto risco não controladas dentro de 6 meses: taquicardia auricular com frequência cardíaca em repouso >100 batimentos/min, arritmias ventriculares significativas (como taquicardia ventricular) ou bloqueio auriculoventricular de alto grau (como bloqueio auriculoventricular de segundo grau tipo II ou terceiro grau).
4. . História de Angioplastia Coronária Transluminal Percutânea (PTCA) ou implantação de stent dentro de 6 meses.
5. . Estenose aórtica.
6. . Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (feminino) ou 450 mseg (masculino) na linha de base (se o prolongamento de QTcF suspeito de ser induzido por fármaco for avaliado como seguro e controlável pelo investigador, o doente pode ser incluído após correção com medicação).
7. . Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥110 mmHg) ou diabetes (glicemia em jejum ≥ 11,1 mmol/L e/ou HbA1c ≥ 8%).
8. . Infeção ativa clinicamente significativa que requer terapia antibiótica, antiviral ou antifúngica sistémica.
9. . Derrame de cavidade serosa, ou derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico mal controlado após intervenção (mal controlado indica aumento significativo do derrame dentro de 2 semanas após drenagem, com sintomas significativos que requerem re-punção ou outras intervenções).
10. . AVC ocorrido dentro de 6 meses antes do rastreio. Evidência de hemorragia do sistema nervoso central na ressonância magnética ou tomografia computadorizada de base (o sujeito tinha hemorragia assintomática de grau 1 estável por menos de 3 meses pós-operatório).
11. . Presença de convulsões resistentes a fármacos.
12. . Doenças pulmonares graves, incluindo mas não limitadas a embolia pulmonar, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença pulmonar restritiva, ou pneumonia ativa ou pneumonia intersticial que ocorreu 3 meses antes da assinatura da notificação, e testes de função pulmonar indicam comprometimento grave da função pulmonar.

12. História de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais do sangue periférico alogénico (allo-HSCT)/transplante de medula óssea.

13. Uso ou incapacidade de parar de usar os seguintes inibidores potentes ou indutores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose durante o estudo.

14. Mulheres grávidas ou a amamentar. 15. Outras situações consideradas inadequadas para participação neste ensaio clínico pelo investigador.