En fase I-studie af SY-9453 hos patienter med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettigede til denne undersøgelse:

1. Deltagere har frivilligt deltaget i denne undersøgelse og underskrevet den skriftlige informerede samtykkeerklæring (ICF);
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring (ICF);
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalavanceret solid tumor og sygdomsprogression eller intolerance efter tilstrækkelig standardbehandling, eller mangel på standardbehandlingsmuligheder.

For deltagere, der deltager i dosiseskaleringsfasen (kun for dosisgrupper på 30 mg og derover) og dosisudvidelsesfasen: skal kunne levere en tidligere testrapport bekræftet af NGS eller IHC til at være homozygot deletion af MTAP-genet godkendt af undersøgeren, eller acceptere at levere tilstrækkelige arkiverede eller baseline tumorvævsprøver, bekræftet at være homozygot deletion af MTAP-genet ved central laboratorietestning.

4.Mindst én målebar ekstrakraniel læsion som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 kriterier eller mRECIST V1.1 (kun for mesoteliomdeltagere) (deltagere, der deltager i accelereret titreringsfase, skal ikke opfylde dette krav).

5.Forventet overlevelse >3 måneder. 6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0-1. 7.Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav:

1. Ingen blodprodukter, hæmatopoietiske vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, trombopoietin, erytropoietin, blodpladetransfusion, helblodstransfusion, røde blodcelletransfusion) eller andre lægemidler, der korrigerer unormale blodtal i mindst 14 dage før første dosering og følgende blodtal: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT-tælling ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Nyrefunktion: Kreatininclearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gault formlen).
3. Leverfunktion: TBIL ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), og AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; ved tilstedeværelse af levermetastaser, AST og ALT ≤ 5,0 × ULN, og serumalbumin ≥ 30 g/L.
4. Koagulationsfunktion: Aktiveret Partial Tromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN, og International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN (undtagen for patienter, der modtager antikoagulantbehandling).

8.Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis, mandlige og kvindelige patienter med barnalder skal være villige til helt at afholde sig eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under hele undersøgelsens varighed og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter tidligere behandlet med en MAT2A-hæmmer eller PRMT5-hæmmer. 2. Historie med allergi over for ethvert komponent eller hjælpestof i SY-9453 kapsler. 3. Modtaget følgende behandlinger før første dosis:

1. Småmolekylære målrettede lægemidler inden for 2 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere).
2. Hormonel antikræftbehandling inden for 2 uger eller som vurderet af undersøgeren.
3. Kinesisk urtemedicin eller præparater med indikationer for antikræftbehandling eller tumoradjuvantbehandling inden for 2 uger eller som vurderet af undersøgeren.
4. Strålebehandling inden for 4 uger (med 2 uger hvis strålebehandlingen var palliativ stereotaktisk strålebehandling, der ikke involverede lunger, abdomen og bækken)
5. Kemoterapi: fluorouracil, leucovorin og/eller ugentlig paclitaxel med 2 uger; nitrosourea eller mitomycin C med 6 uger; anden kemoterapi med 3 uger.
6. Andre undersøgelseslægemidler med 4 uger.
7. Bioterapi inden for 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere)
8. Immunterapi inden for 4 uger.
9. Stor kirurgi inden for 4 uger (eksklusive central venekateterindsættelse, knoglemarvsbiopsi og mavesondeindsættelse).
10. Radioaktiv partikelterapi inden for 3 måneder.
11. Radionuklidterapi inden for 3 måneder.
12. Autotransplantation (inklusive CAR-T terapi og andre lignende behandlinger) inden for 3 måneder.

4.Bivirkninger fra tidligere antikræftbehandlinger er ikke genoprettet til Grad ≤1 som defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 (undtagen for toksiciteter vurderet af undersøgeren som ikke udgør en sikkerhedsrisiko, såsom hårtab og Grad 2 perifer neuropati).

5.Andre maligne sygdomme inden for 3 år før screening, med følgende undtagelser: helbredt cervical carcinoma in situ, spinocellulært karcinom i huden og helbredt basalcellekarcinom (undtagen for deltagerne, der deltager i accelereret titreringsfase).

6.Svælgbesvær, eller tilstedeværelse af en mave-tarmkanalforstyrrelse eller anden malabsorptions tilstand, der påvirker lægemiddelabsorption, såsom tarmobstruktion, Crohns sygdom, ulcerøs colitis, svar peptisk ulcer, gastrointestinal perforation eller akut gastrointestinal blødning.

7. Tilstedeværelse af aktiv central nervesystem (CNS) sygdom (hvis den kliniske præstation er stabil vurderet af undersøgeren mindst 4 uger før første dosis af SY-9453, og steroidbehandling er blevet afbrudt i ≥14 dage, kan patienterne inkluderes.

8.Hepatitis B under screening (positive resultater for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og/eller hepatitis B kernestof [HBcAb] med HBV-DNA ≥1000 IU/mL; patienter, hvis HBV-DNA-niveauer falder til under 1000 IU/mL efter regelmæssig antiviral behandling, kan inkluderes), eller aktiv hepatitis C (HCV RNA > central detektions øvre normalgrænse [ULN]), aktiv syfilis (positiv for både Treponema pallidum-specifikke og ikke-specifikke antistoffer); historie med tuberkulose (bevis for aktiv tuberkuloseinfektion inden for 1 år), Human immundefektvirus (HIV) positiv under screening, eller kendt historie med andre immundefektsygedomme.

9.Tilstedeværelse af andre underliggende medicinske tilstande som vurderet af undersøgeren kan udsætte deltageren for risiko eller påvirke vurderingen af toksiciteten af SY-9453 eller bivirkninger.

10. Historie med neurologiske eller psykiske lidelser, såsom demens. 11. Tilstedeværelse af følgende klinisk signifikante komorbiditeter, inklusive men ikke begrænset til:

1. .Venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF) ≤ 50%.
2. . Hjertesvigt, hjerteanfald, ustabil angina pectoris inden for 6 måneder, eller klassificeret som New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV kongestivt hjertesvigt.
3. . Højrisiko ukontrollerede arytmier inden for 6 måneder: atrieflimren med hvilepuls >100 slag/min, signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi), eller højgradig atrioventrikulær blok (såsom type II andengrads eller tredjegrads atrioventrikulær blok).
4. .Historie med Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty (PTCA) eller stentimplantation inden for 6 måneder.
5. . Aortastenose.
6. . Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek (kvinder) eller 450 msek (mænd) ved baseline (hvis QTcF-forlængelse mistænkt for at være lægemiddelinduceret vurderes som sikker og kontrollerbar af undersøgeren, kan patienten inkluderes efter korrektion med medicin).
7. .Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥110mmHg) eller diabetes (fastende blodsukker ≥ 11,1mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8%).
8. .Klinisk signifikant aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotisk, antiviral eller antimykotisk behandling.
9. .Serøs hulrumsudtrædning, eller pleural effusion, ascites eller pericardial effusion dårligt kontrolleret efter intervention (dårligt kontrolleret indikerer signifikant stigning i effusion inden for 2 uger efter drænage, med signifikante symptomer, der kræver genpunktering eller andre interventioner).
10. Slagtilfælde indtruffet inden for 6 måneder før screening. Bevis for central nervesystem blødning på baseline MRI eller CT-scanning (deltager havde asymptomatisk grad 1 blødning stabil i mindre end 3 måneder postoperativt).
11. . Tilstedeværelse af lægemiddelresistente krampeanfald.
12. .Alvorlige lungesygdomme, inklusive men ikke begrænset til lungeemboli, svær astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, eller aktiv lungebetændelse eller interstitiel lungebetændelse, der indtraf 3 måneder før underskrivelse af meddelelsen, og lungefunktionstests indikerer alvorlig nedsættelse af lungefunktionen.

12. Historie med allogen organtransplantation eller allogen perifer blodstamcelletransplantation (allo-HSCT)/knoglemarvstransplantation.

13. Brug af eller manglende evne til at stoppe brugen af følgende CYP3A4 kraftige hæmmere eller induktorer inden for 2 uger før første dosis under undersøgelsen.

14. Gravid eller ammende kvinder. 15. Andre situationer anset for uegnede til deltagelse i denne kliniske undersøgelse af undersøgeren.