Eine Phase-I-Studie von SY-9453 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie geeignet zu sein:

1. Die Probanden haben freiwillig an dieser Studie teilgenommen und die schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet;
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF);
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener solider Tumor und Krankheitsfortschritt oder Unverträglichkeit nach adäquater Standardtherapie oder Fehlen von Standardtherapieoptionen.

Für Probanden, die an der Dosis-Eskalationsphase (nur für Dosisgruppen von 30 mg und höher) und der Dosis-Expansionsphase teilnehmen: in der Lage sein, einen früheren Testbericht vorzulegen, der durch NGS oder IHC als homozygote Deletion des MTAP-Gens bestätigt und vom Prüfarzt genehmigt wurde, oder zustimmen, ausreichende archivierte oder Baseline-Tumorgewebeproben bereitzustellen, die durch zentrale Laboruntersuchungen als homozygote Deletion des MTAP-Gens bestätigt wurden.

4. Mindestens eine messbare extrakranielle Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-Kriterien oder mRECIST V1.1 (nur für Mesotheliom-Probanden) (Probanden, die an der beschleunigten Titrationsphase teilnehmen, müssen diese Anforderung nicht erfüllen).

5. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0-1.
7. Die Organfunktionswerte müssen die folgenden Anforderungen erfüllen:

1. Keine Blutprodukte, hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF, Thrombopoietin, Erythropoietin, Thrombozytentransfusion, Vollbluttransfusion, Erythrozytentransfusion) oder andere Medikamente zur Korrektur abnormaler Blutbildwerte für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis und folgende Blutbildwerte: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (berechnet mit der Cockcroft- und Gault-Formel).
3. Leberfunktion: TBIL ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) und AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5,0 × ULN und Serumalbumin ≥ 30 g/L.
4. Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN und International normalisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten).

8. Weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, männliche und weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen während der gesamten Studiendauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bereit sein, vollständig zu verzichten oder einer angemessenen Verhütungsmethode zuzustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor mit einem MAT2A-Inhibitor oder PRMT5-Inhibitor behandelt wurden.
2. Vorgeschichte einer Allergie gegen eine Komponente oder einen Hilfsstoff der SY-9453-Kapseln.
3. Folgende Behandlungen vor der ersten Dosis erhalten:

1. Kleimmolekulare zielgerichtete Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist).
2. Hormonelle Antitumortherapie innerhalb von 2 Wochen oder nach Einschätzung des Prüfarztes.
3. Chinesische Kräutermedizin oder Präparate mit Indikationen für Antitumortherapie oder Tumoradjuvantstherapie innerhalb von 2 Wochen oder nach Einschätzung des Prüfarztes.
4. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (innerhalb von 2 Wochen, wenn es sich um palliative stereotaktische Strahlentherapie handelte, die nicht Lunge, Abdomen und Becken betraf).
5. Chemotherapie: Fluorouracil, Leucovorin und/oder wöchentliches Paclitaxel innerhalb von 2 Wochen; Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen; andere Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen.
6. Andere Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen.
7. Biotherapie innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist).
8. Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen (ausgenommen zentrale Venenkathetereinführung, Knochenmarkbiopsie und Magensonde).
10. Radioaktive Partikeltherapie innerhalb von 3 Monaten.
11. Radionuklidtherapie innerhalb von 3 Monaten.
12. Autotransplantation (einschließlich CAR-T-Therapie und ähnlicher Behandlungen) innerhalb von 3 Monaten.

4. Unerwünschte Ereignisse aus früheren Antikrebstherapien haben sich nicht auf Grad ≤ 1 gemäß den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 erholt (außer Toxizitäten, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko darstellend eingeschätzt werden, wie Alopezie und Grad-2-periphere Neuropathie).

5. Andere Malignome innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit folgenden Ausnahmen: geheiltes Zervixkarzinom in situ, Plattenepithelkarzinom der Haut und geheiltes Basalzellkarzinom (außer für Probanden, die an der beschleunigten Titrationsphase teilnehmen).

6. Dysphagie oder Vorliegen einer gastrointestinalen Störung oder anderen Malabsorptionsbedingung, die die Arzneimittelabsorption beeinflusst, wie Darmverschluss, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, schwere peptische Ulzera, gastrointestinale Perforation oder akute gastrointestinale Blutung.

7. Vorliegen einer aktiven Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) (wenn die klinische Leistung vom Prüfarzt mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis SY-9453 als stabil eingeschätzt wird und die Steroidbehandlung für ≥ 14 Tage abgesetzt wurde, können die Patienten eingeschlossen werden).

8. Hepatitis B während des Screenings (positive Ergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] mit HBV-DNA ≥ 1000 IU/mL; Patienten, deren HBV-DNA-Spiegel nach regelmäßiger antiviraler Behandlung auf unter 1000 IU/mL sinken, können eingeschlossen werden) oder aktive Hepatitis C (HCV-RNA > zentrale Nachweisobergrenze des Normalwerts [ULN]), aktive Syphilis (positiv sowohl für Treponema-pallidum-spezifische als auch unspezifische Antikörper); Tuberkulosevorgeschichte (Hinweise auf aktive Tuberkuloseinfektion innerhalb von 1 Jahr), Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) positiv während des Screenings oder bekannte Vorgeschichte anderer Immundefekterkrankungen.

9. Vorliegen anderer zugrundeliegender medizinischer Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden gefährden oder die Beurteilung der Toxizität von SY-9453 oder unerwünschten Ereignissen beeinflussen könnten.

10. Vorgeschichte neurologischer oder psychischer Störungen, wie Demenz.
11.
Vorliegen der folgenden klinisch signifikanten Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50%.
2. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten oder eingestuft als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III oder IV kongestive Herzinsuffizienz.
3. Hochrisiko unkontrollierte Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten: Vorhoftachykardie mit Ruheherzfrequenz > 100 Schläge/min, signifikante ventrikuläre Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie) oder hochgradiger atrioventrikulärer Block (wie Typ-II-Zweitgrad- oder Drittgrad-Atrioventrikularblock).
4. Vorgeschichte von perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten.
5. Aortenstenose.
6. Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms (weiblich) oder 450 ms (männlich) zum Baseline (wenn QTcF-Verlängerung, die vermutlich arzneimittelinduziert ist, vom Prüfarzt als sicher und kontrollierbar eingeschätzt wird, kann der Patient nach medikamentöser Korrektur eingeschlossen werden).
7. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg) oder Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 11,1 mmol/L und/oder HbA1c ≥ 8%).
8. Klinisch signifikante aktive Infektion, die systemische Antibiotika-, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert.
9. Seröse Höhlenergüsse oder Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, die nach Intervention schlecht kontrolliert sind (schlecht kontrolliert bedeutet signifikanter Ergussanstieg innerhalb von 2 Wochen nach Drainage, mit signifikanten Symptomen, die Re-Punktion oder andere Interventionen erfordern).
10. Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
    Hinweise auf zentralnervöse Blutungen im Baseline-MRT oder CT-Scan (Proband hatte asymptomatische Grad-1-Blutungen, die postoperativ weniger als 3 Monate stabil waren).
11. Vorliegen von arzneimittelresistenten Anfällen.
12. Schwere Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenembolie, schweres Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung oder aktive Pneumonie oder interstitielle Pneumonie, die 3 Monate vor Unterzeichnung der Benachrichtigung auftrat, und Lungenfunktionstests zeigen schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion.

12. Vorgeschichte allogener Organtransplantation oder allogener peripherer Blutstammzelltransplantation (allo-HSCT)/Knochenmarktransplantation.

13. Verwendung von oder Unfähigkeit, die Verwendung der folgenden CYP3A4-Potenzinhibitoren oder -induktoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis während der Studie abzusetzen.

14. Schwangere oder stillende Frauen.
15.
Andere Situationen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Teilnahme an dieser klinischen Studie erachtet werden.