Un estudio de fase I de SY-9453 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

1. Los sujetos participaron voluntariamente en este estudio y firmaron el consentimiento informado por escrito (CIF);
2. Edad ≥ 18 años en el momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (CIF);
3. Tumor sólido localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente y progresión de la enfermedad o intolerancia después de un tratamiento estándar adecuado, o falta de opciones de tratamiento estándar.

Para los sujetos que participan en la fase de escalada de dosis (solo para grupos de dosis de 30 mg y superiores) y la fase de expansión de dosis: poder proporcionar un informe de prueba anterior confirmado por NGS o IHC como delección homocigota del gen MTAP aprobado por el investigador, o aceptar proporcionar muestras suficientes de tejido tumoral archivado o basal, confirmadas como delección homocigota del gen MTAP mediante pruebas del laboratorio central.

4. Al menos una lesión extracraneal medible según los criterios de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v 1.1 o mRECIST V1.1 (solo para sujetos con mesotelioma) (los sujetos que participan en la fase de titulación acelerada no están obligados a cumplir este requisito).

5. Esperanza de vida > 3 meses. 6. Puntuación de estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1. 7. Los niveles de función orgánica deben cumplir los siguientes requisitos:

1. Sin productos sanguíneos, factores de crecimiento hematopoyético (por ejemplo, G-CSF, trombopoyetina, eritropoyetina, transfusión de plaquetas, transfusión de sangre completa, transfusión de glóbulos rojos) u otros fármacos que corrijan recuentos sanguíneos anormales durante al menos 14 días antes de la primera dosis y los siguientes recuentos sanguíneos: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, recuento de PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Función renal: Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft y Gault).
3. Función hepática: TBIL ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), y AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; en presencia de metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5,0 × LSN, y albúmina sérica ≥ 30 g/L.
4. Función de coagulación: Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPA) ≤ 1,5 × LSN, y Cociente Internacional Normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN (excepto para pacientes que reciben terapia anticoagulante).

8. Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis, los pacientes masculinos y femeninos con potencial de procreación deben estar dispuestos a abstenerse completamente o aceptar usar un método anticonceptivo apropiado durante toda la duración del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes previamente tratados con un inhibidor de MAT2A o un inhibidor de PRMT5. 2. Antecedentes de alergia a cualquier componente o excipiente de las cápsulas SY-9453. 3. Recibió los siguientes tratamientos antes de la primera dosis:

1. Fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de 2 semanas (o 5 vidas medias, el que sea más corto).
2. Terapia hormonal antitumoral dentro de 2 semanas o según lo juzgue el investigador.
3. Medicina herbal china o preparaciones con indicaciones para terapia antitumoral o terapia adyuvante tumoral dentro de 2 semanas o según lo juzgue el investigador.
4. Radioterapia dentro de 4 semanas (con 2 semanas si la radioterapia fue radioterapia estereotáctica paliativa que no involucró pulmones, abdomen y pelvis).
5. Quimioterapia: fluorouracilo, leucovorina y/o paclitaxel semanal con 2 semanas; nitrosourea o mitomicina C con 6 semanas; otra quimioterapia con 3 semanas.
6. Otros fármacos en investigación con 4 semanas.
7. Bioterapia dentro de 4 semanas (o 5 vidas medias, el que sea más largo).
8. Inmunoterapia dentro de 4 semanas.
9. Cirugía mayor dentro de 4 semanas (excluyendo inserción de catéter venoso central, biopsia de médula ósea e inserción de sonda gástrica).
10. Terapia con partículas radiactivas dentro de 3 meses.
11. Terapia con radionúclidos dentro de 3 meses.
12. Autotrasplante (incluyendo terapia CAR-T y otros tratamientos similares) dentro de 3 meses.

4. Los eventos adversos de terapias anticancerosas previas no se han recuperado a Grado ≤1 según lo definido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0 (excepto para toxicidades evaluadas por el investigador como que no representan un riesgo de seguridad, como alopecia y neuropatía periférica de Grado 2).

5. Otros tumores malignos dentro de los 3 años antes del cribado, con las siguientes excepciones: carcinoma cervical in situ curado, carcinoma de células escamosas de la piel y carcinoma basocelular curado (excepto para los sujetos que participan en la fase de titulación acelerada).

6. Dificultad para tragar, o presencia de un trastorno gastrointestinal u otra condición de malabsorción que afecte la absorción del fármaco, como obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, úlcera péptica grave, perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal aguda.

7. Presencia de enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) (si el rendimiento clínico es estable evaluado por el investigador al menos 4 semanas antes de la primera dosis de SY-9453, y el tratamiento con esteroides se ha suspendido durante ≥14 días, los pacientes pueden ser incluidos).

8. Hepatitis B durante el cribado (resultados positivos para antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] y/o anticuerpo del núcleo de hepatitis B [HBcAb] con ADN-VHB ≥1000 UI/mL; pacientes cuyos niveles de ADN-VHB descienden por debajo de 1000 UI/mL después de tratamiento antiviral regular pueden ser incluidos), o hepatitis C activa (ARN-VHC > límite superior normal de detección central [LSN]), sífilis activa (positivo tanto para anticuerpos específicos como no específicos de Treponema pallidum); antecedentes de tuberculosis (evidencia de infección activa de tuberculosis dentro de 1 año), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo durante el cribado, o antecedentes conocidos de otras enfermedades de inmunodeficiencia.

9. Presencia de otras condiciones médicas subyacentes según evaluación del investigador que puedan poner al sujeto en riesgo o afectar la evaluación de la toxicidad de SY-9453 o los EA.

10. Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales, como demencia. 11. Presencia de las siguientes comorbilidades clínicamente significativas, incluyendo pero no limitado a:

1. . Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50%.
2. . Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina inestable dentro de 6 meses, o clasificado como insuficiencia cardíaca congestiva clase II, III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
3. . Arritmias no controladas de alto riesgo dentro de 6 meses: taquicardia auricular con frecuencia cardíaca en reposo >100 latidos/min, arritmias ventriculares significativas (como taquicardia ventricular) o bloqueo auriculoventricular de alto grado (como bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo II o de tercer grado).
4. . Antecedentes de Angioplastia Coronaria Transluminal Percutánea (ACTP) o implantación de stent dentro de 6 meses.
5. . Estenosis aórtica.
6. . Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 470 mseg (mujeres) o 450 mseg (hombres) en basal (si la prolongación de QTcF sospechada de ser inducida por fármacos es evaluada como segura y controlable por el investigador, el paciente puede ser incluido después de corrección con medicación).
7. . Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥110 mmHg) o diabetes (glucosa en ayunas ≥ 11,1 mmol/L y/o HbA1c ≥ 8%).
8. . Infección activa clínicamente significativa que requiera terapia sistémica con antibióticos, antivirales o antifúngicos.
9. . Derrame de cavidades serosas, o derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico mal controlado después de intervención (mal controlado indica aumento significativo del derrame dentro de 2 semanas después del drenaje, con síntomas significativos que requieren repunción u otras intervenciones).
10. . Accidente cerebrovascular ocurrido dentro de los 6 meses antes del cribado. Evidencia de hemorragia del sistema nervioso central en resonancia magnética o tomografía computarizada basal (el sujeto tuvo hemorragia asintomática de grado 1 estable por menos de 3 meses postoperatoriamente).
11. . Presencia de convulsiones resistentes a fármacos.
12. . Enfermedades pulmonares graves, incluyendo pero no limitado a embolia pulmonar, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar restrictiva, o neumonía activa o neumonía intersticial que ocurrió 3 meses antes de firmar la notificación, y pruebas de función pulmonar indican deterioro grave de la función pulmonar.

12. Antecedentes de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre de sangre periférica alogénico (TCMH-alo)/trasplante de médula ósea.

13. Uso o incapacidad para dejar de usar los siguientes inhibidores potentes o inductores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes de la primera dosis durante el estudio.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 15. Otras situaciones consideradas no aptas para participar en este ensayo clínico por el investigador.