SY-9453 在晚期实体瘤患者中的 I 期研究

纳入标准：

患者必须满足以下所有标准方有资格参与本研究：

1. 受试者自愿参加本研究并签署书面知情同意书（ICF）；
2. 签署知情同意书（ICF）时年龄≥18岁；
3. 经组织学或细胞学证实的局部晚期实体瘤，且在充分标准治疗后出现疾病进展或不耐受，或缺乏标准治疗方案。

对于参加剂量递增阶段（仅适用于30mg及以上剂量组）和剂量扩展阶段的受试者：能够提供经研究者批准的、经NGS或IHC证实为MTAP基因纯合缺失的既往检测报告，或同意提供足够的存档或基线肿瘤组织样本，经中心实验室检测确认为MTAP基因纯合缺失。

4. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1标准或mRECIST V1.1（仅适用于间皮瘤受试者）定义，至少有一个可测量的颅外病灶（参加加速滴定阶段的受试者无需满足此要求）。

5. 预期生存期>3个月。

6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分。

7. 器官功能水平必须满足以下要求：

1. 首次给药前14天内未使用血液制品、造血生长因子（如G-CSF、血小板生成素、促红细胞生成素、血小板输注、全血输注、红细胞输注）或其他纠正血象异常的药物，且血象符合以下标准：ANC≥1.5×10^9/L，PLT计数≥100×10^9/L，Hb≥90g/L。
2. 肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（使用Cockcroft和Gault公式计算）。
3. 肝功能：TBIL≤1.5×正常值上限（ULN），且AST和ALT≤2.5×ULN；存在肝转移时，AST和ALT≤5.0×ULN，且血清白蛋白≥30g/L。
4. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，且国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（接受抗凝治疗的患者除外）。

8. 具有生育潜力的女性患者必须在首次给药前7天内血清妊娠试验结果为阴性，具有生育潜力的男性和女性患者必须愿意在整个研究期间及末次研究药物给药后至少3个月内完全禁欲或同意使用适当的避孕方法。

排除标准：

1. 既往接受过MAT2A抑制剂或PRMT5抑制剂治疗的患者。

2. 对SY-9453胶囊的任何成分或辅料有过敏史。

3. 首次给药前接受过以下治疗：

1. 2周内（或5个半衰期，以较短者为准）使用过小分子靶向药物。
2. 2周内或经研究者判断使用过激素抗肿瘤治疗。
3. 2周内或经研究者判断使用过具有抗肿瘤治疗或肿瘤辅助治疗适应症的中草药或制剂。
4. 4周内接受过放疗（若为姑息性立体定向放疗且不涉及肺、腹部和盆腔，则为2周内）。
5. 化疗：氟尿嘧啶、亚叶酸钙和/或每周紫杉醇需停药2周；亚硝基脲或丝裂霉素C需停药6周；其他化疗需停药3周。
6. 4周内使用过其他研究药物。
7. 4周内（或5个半衰期，以较长者为准）使用过生物疗法。
8. 4周内使用过免疫疗法。
9. 4周内接受过大手术（不包括中心静脉导管置入、骨髓活检和胃管置入）。
10. 3个月内接受过放射性粒子治疗。
11. 3个月内接受过放射性核素治疗。
12. 3个月内接受过自体移植（包括CAR-T疗法及其他类似治疗）。

4. 既往抗肿瘤治疗引起的不良事件未恢复至美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）v5.0定义的≤1级（经研究者评估认为无安全风险的毒性除外，如脱发和2级周围神经病变）。

5. 筛选前3年内患有其他恶性肿瘤，以下情况除外：已治愈的宫颈原位癌、皮肤鳞状细胞癌和已治愈的基底细胞癌（参加加速滴定阶段的受试者除外）。

6. 吞咽困难，或存在影响药物吸收的胃肠道疾病或其他吸收不良状况，如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、严重消化性溃疡、胃肠道穿孔或急性胃肠道出血。

7. 存在活动性中枢神经系统（CNS）疾病（若在首次服用SY-9453前至少4周经研究者评估临床状况稳定，且已停用类固醇治疗≥14天，患者可纳入）。

8. 筛选期间患有乙型肝炎（乙肝表面抗原[HBsAg]和/或乙肝核心抗体[HBcAb]阳性且HBV-DNA≥1000 IU/mL；经规律抗病毒治疗后HBV-DNA水平降至1000 IU/mL以下的患者可纳入），或活动性丙型肝炎（HCV RNA > 中心检测正常值上限[ULN]），活动性梅毒（梅毒螺旋体特异性和非特异性抗体均阳性）；结核病史（1年内有活动性结核感染证据），筛选期间人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性，或已知有其他免疫缺陷疾病史。

9. 经研究者评估存在其他基础疾病，可能使受试者处于风险中或影响SY-9453毒性或不良事件的评估。

10. 有神经系统或精神疾病史，如痴呆。

11. 存在以下具有临床意义的合并症，包括但不限于：

1. 左心室射血分数（LVEF）≤50%。
2. 6个月内发生心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛，或纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为II、III或IV级充血性心力衰竭。
3. 6个月内发生高风险未控制的心律失常：静息心率>100次/分的房性心动过速、显著的室性心律失常（如室性心动过速），或高度房室传导阻滞（如II型二度或三度房室传导阻滞）。
4. 6个月内有经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）或支架植入史。
5. 主动脉瓣狭窄。
6. 基线时Fridericia校正QT间期（QTcF）> 470毫秒（女性）或450毫秒（男性）（若研究者评估QTcF延长疑似药物引起且安全可控，患者经药物校正后可纳入）。
7. 控制不佳的高血压（收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥110mmHg）或糖尿病（空腹血糖≥11.1mmol/L和/或HbA1c≥8%）。
8. 需要全身性抗生素、抗病毒或抗真菌治疗的具有临床意义的活动性感染。
9. 浆膜腔积液，或干预后控制不佳的胸腔积液、腹水或心包积液（控制不佳指引流后2周内积液显著增加，伴有明显症状需再次穿刺或其他干预）。
10. 筛选前6个月内发生中风。
11. 基线MRI或CT扫描显示中枢神经系统出血证据（受试者有无症状的1级出血，术后稳定不足3个月）。
12. 存在耐药性癫痫发作。
13. 严重肺部疾病，包括但不限于肺栓塞、严重哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺病，或签署通知前3个月内发生的活动性肺炎或间质性肺炎，且肺功能检查显示肺功能严重受损。

12. 有同种异体器官移植或同种异体外周血干细胞移植（allo-HSCT）/骨髓移植史。

13. 研究期间首次给药前2周内使用或无法停用以下CYP3A4强效抑制剂或诱导剂。

14. 妊娠或哺乳期女性。

15. 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。