Uno Studio di Fase I su SY-9453 in Pazienti con Tumori Solidi Avanzati

Criteri di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei a questo studio:

1. I soggetti hanno partecipato volontariamente a questo studio e hanno firmato il consenso informato scritto (ICF);
2. Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF);
3. Tumore solido localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente e progressione della malattia o intolleranza dopo un adeguato trattamento standard, o mancanza di opzioni di trattamento standard.

Per i soggetti che partecipano alla fase di escalation della dose (solo per i gruppi di dose di 30 mg e superiori) e alla fase di espansione della dose: essere in grado di fornire un precedente referto di test confermato da NGS o IHC come delezione omozigote del gene MTAP approvato dallo sperimentatore, o accettare di fornire campioni sufficienti di tessuto tumorale archiviati o basali, confermati come delezione omozigote del gene MTAP mediante test di laboratorio centrale.

4. Almeno una lesione extracranica misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v 1.1 o mRECIST V1.1 (solo per soggetti con mesotelioma) (i soggetti che partecipano alla fase di titolazione accelerata non devono soddisfare questo requisito).

5. Sopravvivenza attesa >3 mesi. 6. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1. 7. I livelli di funzione degli organi devono soddisfare i seguenti requisiti:

1. Nessun prodotto ematico, fattori di crescita ematopoietici (es. G-CSF, trombopoietina, eritropoietina, trasfusione di piastrine, trasfusione di sangue intero, trasfusione di globuli rossi) o altri farmaci che correggono conteggi ematici anomali per almeno 14 giorni prima della prima somministrazione e i seguenti conteggi ematici: ANC ≥ 1.5 × 10^9/L, conta PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Funzione renale: Clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault).
3. Funzione epatica: TBIL ≤ 1.5 × limite superiore del normale (ULN), e AST e ALT ≤ 2.5 × ULN; in presenza di metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5.0 × ULN, e albumina sierica ≥ 30 g/L.
4. Funzione coagulativa: Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1.5 × ULN, e rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN (eccetto per i pazienti in terapia anticoagulante).

8. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima della prima dose, i pazienti maschi e femmine in età fertile devono essere disposti ad astenersi completamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante l'intera durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti precedentemente trattati con un inibitore di MAT2A o inibitore di PRMT5. 2. Storia di allergia a qualsiasi componente o eccipiente delle capsule SY-9453. 3. Ricevuto i seguenti trattamenti prima della prima dose:

1. Farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve).
2. Terapia ormonale antitumorale entro 2 settimane o come giudicato dallo sperimentatore.
3. Medicina erboristica cinese o preparati con indicazioni per terapia antitumorale o terapia adiuvante tumorale entro 2 settimane o come giudicato dallo sperimentatore.
4. Radioterapia entro 4 settimane (entro 2 settimane se la radioterapia era radioterapia stereotassica palliativa che non coinvolgeva polmoni, addome e pelvi).
5. Chemioterapia: fluorouracile, leucovorin e/o paclitaxel settimanale entro 2 settimane; nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane; altra chemioterapia entro 3 settimane.
6. Altri farmaci sperimentali entro 4 settimane.
7. Bioterapia entro 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga).
8. Immunoterapia entro 4 settimane.
9. Chirurgia maggiore entro 4 settimane (escluso inserimento di catetere venoso centrale, biopsia del midollo osseo e inserimento di sondino gastrico).
10. Terapia con particelle radioattive entro 3 mesi.
11. Terapia con radionuclidi entro 3 mesi.
12. Autotrapianto (inclusa terapia CAR-T e altri trattamenti simili) entro 3 mesi.

4. Gli eventi avversi da precedenti terapie antitumorali non si sono risolti a Grado ≤1 come definito dai Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (NCI-CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute (eccetto per tossicità valutate dallo sperimentatore come non presentanti rischi per la sicurezza, come alopecia e neuropatia periferica di Grado 2).

5. Altri tumori maligni entro 3 anni prima dello screening, con le seguenti eccezioni: carcinoma cervicale in situ curato, carcinoma a cellule squamose della pelle e carcinoma basocellulare curato (eccetto per i soggetti che partecipano alla fase di titolazione accelerata).

6. Disfagia, o presenza di un disturbo gastrointestinale o altra condizione di malassorbimento che influisce sull'assorbimento del farmaco, come ostruzione intestinale, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ulcera peptica grave, perforazione gastrointestinale o sanguinamento gastrointestinale acuto.

7. Presenza di malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) (se le prestazioni cliniche sono stabili valutate dallo sperimentatore almeno 4 settimane prima della prima dose di SY-9453, e il trattamento con steroidi è stato interrotto per ≥14 giorni, i pazienti possono essere inclusi).

8. Epatite B durante lo screening (risultati positivi per antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e/o anticorpo dell'epatite B core [HBcAb] con HBV-DNA ≥1000 IU/mL; i pazienti i cui livelli di HBV-DNA scendono al di sotto di 1000 IU/mL dopo regolare trattamento antivirale possono essere inclusi), o epatite C attiva (HCV RNA > limite superiore del normale [ULN] di rilevazione centrale), sifilide attiva (positiva sia per anticorpi specifici che non specifici del Treponema pallidum); storia di tubercolosi (evidenza di infezione tubercolare attiva entro 1 anno), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo durante lo screening, o storia nota di altre malattie da immunodeficienza.

9. Presenza di altre condizioni mediche sottostanti come valutato dallo sperimentatore che potrebbero mettere il soggetto a rischio o influenzare la valutazione della tossicità di SY-9453 o degli EA.

10. Storia di disturbi neurologici o mentali, come demenza. 11. Presenza delle seguenti comorbidità clinicamente significative, incluse ma non limitate a:

1. . Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%.
2. . Insufficienza cardiaca, infarto miocardico, angina instabile entro 6 mesi, o classificata come insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA).
3. . Aritmie ad alto rischio non controllate entro 6 mesi: tachicardia atriale con frequenza cardiaca a riposo >100 battiti/min, aritmie ventricolari significative (come tachicardia ventricolare) o blocco atrioventricolare di alto grado (come blocco atrioventricolare di secondo grado tipo II o di terzo grado).
4. . Storia di Angioplastica Coronarica Percutanea Transluminale (PTCA) o impianto di stent entro 6 mesi.
5. . Stenosi aortica.
6. . Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) > 470 msec (femmine) o 450 msec (maschi) al basale (se il prolungamento di QTcF sospettato essere indotto da farmaci è valutato come sicuro e controllabile dallo sperimentatore, il paziente può essere incluso dopo correzione con farmaci).
7. . Ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica ≥180 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥110mmHg) o diabete (glicemia a digiuno ≥ 11.1mmol/L e/o HbA1c ≥ 8%).
8. . Infezione attiva clinicamente significativa che richiede terapia antibiotica, antivirale o antifungina sistemica.
9. . Versamento sieroso, o versamento pleurico, ascite o versamento pericardico scarsamente controllato dopo intervento (scarsamente controllato indica aumento significativo del versamento entro 2 settimane dopo drenaggio, con sintomi significativi che richiedono ripuntura o altri interventi).
10. . Ictus verificatosi entro 6 mesi prima dello screening. Evidenza di sanguinamento del sistema nervoso centrale su risonanza magnetica o scansione TC basale (il soggetto aveva sanguinamento asintomatico di grado 1 stabile per meno di 3 mesi postoperatori).
11. . Presenza di crisi epilettiche farmacoresistenti.
12. . Malattie polmonari gravi, incluse ma non limitate a embolia polmonare, asma grave, malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), malattia polmonare restrittiva, o polmonite attiva o polmonite interstiziale verificatasi 3 mesi prima della firma della notifica, e test di funzionalità polmonare indicano compromissione grave della funzione polmonare.

12. Storia di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali del sangue periferico allogenico (allo-HSCT)/trapianto di midollo osseo.

13. Uso o incapacità di interrompere l'uso dei seguenti potenti inibitori o induttori di CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose durante lo studio.

14. Donne in gravidanza o allattamento. 15. Altre situazioni ritenute non idonee per la partecipazione a questo studio clinico dallo sperimentatore.