Badanie fazy I preparatu SY-9453 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zakwalifikować się do badania:

1. Pacjenci dobrowolnie przystąpili do badania i podpisali pisemną świadomą zgodę (ICF);
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF);
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany guz lity i progresja choroby lub nietolerancja po odpowiednim standardowym leczeniu, lub brak opcji standardowego leczenia.

Dla pacjentów uczestniczących w fazie eskalacji dawki (tylko dla grup dawkowych 30 mg i wyższych) i fazie rozszerzenia dawki: możliwość dostarczenia wcześniejszego raportu z badania potwierdzonego metodą NGS lub IHC jako homozygotyczna delecja genu MTAP zatwierdzona przez badacza, lub zgoda na dostarczenie wystarczającej ilości zarchiwizowanych lub wyjściowych próbek tkanki nowotworowej, potwierdzonych jako homozygotyczna delecja genu MTAP przez badania centralnego laboratorium.

4. Co najmniej jedna mierzalna pozaczaszkowa zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 lub mRECIST V1.1 (tylko dla pacjentów z międzybłoniakiem) (pacjenci uczestniczący w fazie przyspieszonej miareczkowania nie muszą spełniać tego wymogu).

5. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące. 6. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0-1. 7. Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania:

1. Brak produktów krwiopochodnych, czynników wzrostu hematopoezy (np. G-CSF, trombopoetyna, erytropoetyna, transfuzja płytek, transfuzja pełnej krwi, transfuzja krwinek czerwonych) lub innych leków korygujących nieprawidłowe liczby krwinek przez 14 dni przed pierwszą dawką oraz następujące liczby krwinek: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, liczba PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 60 mL/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta).
3. Funkcja wątroby: TBIL ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN), oraz AST i ALT ≤ 2,5 × ULN; w przypadku przerzutów do wątroby, AST i ALT ≤ 5,0 × ULN, oraz albumina surowicy ≥ 30 g/L.
4. Funkcja krzepnięcia: Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN, oraz międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe).

8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką, pacjenci obu płci w wieku rozrodczym muszą być gotowi całkowicie powstrzymać się lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce leku badawczego.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem MAT2A lub inhibitorem PRMT5. 2. Historia alergii na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą kapsułek SY-9453. 3. Otrzymanie następujących zabiegów przed pierwszą dawką:

1. Leki celowane małocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest krótszy).
2. Hormonalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni lub według oceny badacza.
3. Zioła chińskie lub preparaty o wskazaniach do terapii przeciwnowotworowej lub terapii wspomagającej leczenie nowotworów w ciągu 2 tygodni lub według oceny badacza.
4. Radioterapia w ciągu 4 tygodni (z 2 tygodniami, jeśli radioterapia była paliatywną radioterapią stereotaktyczną, która nie obejmowała płuc, brzucha i miednicy)
5. Chemioterapia: fluorouracyl, leukoworyna i/lub cotygodniowy paklitaksel z 2 tygodniami; nitrozomocznik lub mitomycyna C z 6 tygodniami; inne chemioterapie z 3 tygodniami.
6. Inne leki badawcze z 4 tygodniami.
7. Bioterapia w ciągu 4 tygodni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest dłuższy)
8. Immunoterapia w ciągu 4 tygodni.
9. Duża operacja w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem założenia cewnika żylnego centralnego, biopsji szpiku kostnego i założenia sondy żołądkowej).
10. Terapia cząstkami radioaktywnymi w ciągu 3 miesięcy.
11. Terapia radioizotopowa w ciągu 3 miesięcy.
12. Autotransplantacja (w tym terapia CAR-T i inne podobne zabiegi) w ciągu 3 miesięcy.

4. Działania niepożądane z poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie ustąpiły do stopnia ≤1 zgodnie z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) w wersji 5.0 (z wyjątkiem toksyczności ocenianej przez badacza jako nie stwarzającej ryzyka bezpieczeństwa, takiej jak łysienie i obwodowa neuropatia stopnia 2).

5. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z następującymi wyjątkami: wyleczony rak szyjki macicy in situ, rak płaskonabłonkowy skóry i wyleczony rak podstawnokomórkowy (z wyjątkiem pacjentów uczestniczących w fazie przyspieszonej miareczkowania).

6. Dysfagia lub obecność zaburzenia żołądkowo-jelitowego lub innego stanu upośledzającego wchłanianie, który wpływa na wchłanianie leku, takiego jak niedrożność jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ciężka choroba wrzodowa, perforacja przewodu pokarmowego lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego.

7. Obecność aktywnej choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (jeśli stan kliniczny jest stabilny oceniony przez badacza co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką SY-9453, oraz leczenie steroidami zostało przerwane na ≥14 dni, pacjenci mogą zostać włączeni.

8. Wirusowe zapalenie wątroby typu B podczas badania przesiewowego (dodatnie wyniki dla antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i/lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb] z HBV-DNA ≥1000 IU/mL; pacjenci, u których poziom HBV-DNA spadł poniżej 1000 IU/mL po regularnym leczeniu przeciwwirusowym, mogą zostać włączeni) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV RNA > górna granica normy [ULN] wykrywania centralnego), aktywna kiła (dodatnie zarówno przeciwciała swoiste, jak i nieswoiste dla Treponema pallidum); historia gruźlicy (dowody aktywnego zakażenia gruźlicą w ciągu 1 roku), dodatni wynik na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego lub znana historia innych chorób niedoboru odporności.

9. Obecność innych podstawowych schorzeń ocenianych przez badacza może narazić pacjenta na ryzyko lub wpłynąć na ocenę toksyczności SY-9453 lub działań niepożądanych.

10. Historia zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, takich jak demencja. 11. Obecność następujących klinicznie istotnych chorób współistniejących, w tym, ale nie ograniczając się do:

1. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50%.
2. Niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy lub sklasyfikowana jako zastoinowa niewydolność serca w klasie II, III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
3. Wysokie ryzyko niekontrolowanych arytmii w ciągu 6 miesięcy: częstoskurcz przedsionków z częstością akcji serca w spoczynku >100 uderzeń/min, istotne arytmie komorowe (takie jak częstoskurcz komorowy) lub zaawansowany blok przedsionkowo-komorowy (takie jak blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu II lub III stopnia).
4. Historia przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) lub implantacji stentu w ciągu 6 miesięcy.
5. Zwężenie aorty.
6. Poprawiony odstęp QT metodą Fridericii (QTcF) > 470 msek (kobiety) lub 450 msek (mężczyźni) na wyjściu (jeśli wydłużenie QTcF podejrzewane jako wywołane lekiem jest oceniane przez badacza jako bezpieczne i kontrolowalne, pacjent może zostać włączony po korekcji lekami).
7. Słabo kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥110 mmHg) lub cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 11,1 mmol/L i/lub HbA1c ≥ 8%).
8. Klinicznie istotna aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii, terapii przeciwwirusowej lub przeciwgrzybiczej.
9. Wysięk w jamach surowiczych lub wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy słabo kontrolowany po interwencji (słabo kontrolowany oznacza znaczący wzrost wysięku w ciągu 2 tygodni po drenażu, z istotnymi objawami wymagającymi ponownego nakłucia lub innych interwencji).
10. Udar wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Dowody krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego w badaniu MRI lub CT na wyjściu (pacjent miał bezobjawowe krwawienie stopnia 1 stabilne przez mniej niż 3 miesiące po operacji).
11. Obecność lekoopornych napadów.
12. Ciężkie choroby płuc, w tym, ale nie ograniczając się do: zatorowość płucna, ciężka astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc lub aktywne zapalenie płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc, które wystąpiło 3 miesiące przed podpisaniem zgody, oraz badania czynnościowe płuc wskazują na ciężkie upośledzenie czynności płuc.

12. Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi obwodowej (allo-HSCT)/przeszczepu szpiku kostnego.

13. Stosowanie lub niemożność zaprzestania stosowania następujących silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką podczas badania.

14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 15. Inne sytuacje uznane przez badacza za nieodpowiednie do uczestnictwa w tym badaniu klinicznym.