En fase I-studie av SY-9453 hos pasienter med avanserte solide tumorer

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for denne studien:

1. Deltakere har frivillig deltatt i denne studien og signert skriftlig informert samtykke (ICF);
2. Alder ≥ 18 år ved signering av informert samtykkeskjema (ICF);
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert fast svulst og sykdomsprogresjon eller intoleranse etter adekvat standardbehandling, eller mangel på standard behandlingsalternativer.

For deltakere som deltar i doseøkningsfasen (kun for dosegrupper på 30 mg og høyere) og doseutvidelsesfasen: må kunne tilby en tidligere testrapport bekreftet av NGS eller IHC å være homozygot delesjon av MTAP-genet godkjent av forskeren, eller samtykke i å tilby tilstrekkelig arkivert eller baseline svulstvevsprøver, bekreftet å være homozygot delesjon av MTAP-genet av sentrallaboratorietesting.

4. Minst én målebar ekstrakranial lesjon som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 kriterier eller mRECIST V1.1 (kun for mesoteliomdeltakere) (deltakere som deltar i akselerert titreringsfase trenger ikke å oppfylle dette kravet).

5. Forventet overlevelse >3 måneder. 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus score på 0-1. 7. Organfunksjonsnivåer må oppfylle følgende krav:

1. Ingen blodprodukter, hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks., G-CSF, trombopoietin, erytropoietin, platelet-transfusjon, helblodstransfusjon, røde blodcelle-transfusjon), eller andre medisiner som korrigerer unormale blodverdier i minst 14 dager før første dose og følgende blodverdier: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT-antall ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Nyrefunksjon: Kreatininklarering (Ccr) ≥ 60 mL/min (beregnet ved bruk av Cockcroft og Gault formel).
3. Leverfunksjon: TBIL ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), og AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; i nærvær av levermetastaser, AST og ALT ≤ 5,0 × ULN, og serum albumin ≥ 30 g/L.
4. Koagulasjonsfunksjon: Aktivert Partial Tromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN, og internasjonal normalisert ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN (unntatt for pasienter som mottar antikoagulantbehandling).

8. Kvinnelige pasienter med reproduktiv potensial må ha en negativ serum svangerskapstest innen 7 dager før første dose, mannlige og kvinnelige pasienter med barnepotensial må være villige til å helt avstå eller samtykke i å bruke en passende prevensjonsmetode gjennom hele studiens varighet og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter tidligere behandlet med en MAT2A-hemmer eller PRMT5-hemmer. 2. Historie med allergi mot noen komponent eller hjelpestoff i SY-9453 kapsler. 3. Mottatt følgende behandlinger før første dose:

1. Småmolekylære målrettede legemidler innen 2 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest).
2. Hormonell antikreftbehandling innen 2 uker eller etter forskerens vurdering.
3. Kinesisk urtemedisin eller preparater med indikasjoner for antikreftbehandling eller svulstadjuvantbehandling innen 2 uker eller etter forskerens vurdering.
4. Strålebehandling innen 4 uker (2 uker hvis strålebehandlingen var palliativ stereotaktisk strålebehandling som ikke involverte lunger, abdomen og bekken)
5. Kjemoterapi: fluorouracil, leucovorin, og/eller ukentlig paclitaxel med 2 uker; nitrosourea eller mitomycin C med 6 uker; annen kjemoterapi med 3 uker.
6. Andre undersøkelseslegemidler med 4 uker.
7. Bioterapi innen 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst)
8. Immunterapi innen 4 uker.
9. Stor operasjon innen 4 uker (unntatt sentral venekateterinnsetting, beinmargsbiopsi og magesondeinnsetting).
10. Radioaktiv partikkelterapi innen 3 måneder.
11. Radionuklidterapi innen 3 måneder.
12. Autotransplantasjon (inkludert CAR-T terapi og lignende behandlinger) innen 3 måneder.

4. Bivirkninger fra tidligere antikreftbehandlinger har ikke gått tilbake til Grad ≤1 som definert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 (unntatt toksisiteter vurdert av forskeren som ikke utgjør sikkerhetsrisiko, som hårtap og Grad 2 perifer nevropati).

5. Andre ondartede svulster innen 3 år før screening, med følgende unntak: helbredet cervixcarcinoma in situ, spinocellulært karcinom i huden, og helbredet basalcellekarcinom (unntatt for deltakere som deltar i akselerert titreringsfase).

6. Svelgevansker, eller tilstedeværelse av en mage-tarmlidelse eller annen mangelabsorpsjonstilstand som påvirker legemiddelabsorpsjon, som tarmobstruksjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, alvorlig magesår, gastrointestinal perforasjon, eller akutt gastrointestinal blødning.

7. Tilstedeværelse av aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom (hvis den kliniske tilstanden er stabil vurdert av forskeren minst 4 uker før første dose av SY-9453, og steroidbehandling har vært avsluttet i ≥14 dager, kan pasientene inkluderes.

8. Hepatitis B under screening (positive resultater for hepatitis B overflateantigen [HBsAg] og/eller hepatitis B kjerneantistoff [HBcAb] med HBV-DNA ≥1000 IU/mL; pasienter hvis HBV-DNA-nivåer faller til under 1000 IU/mL etter regulær antiviral behandling kan inkluderes), eller aktiv hepatitis C (HCV RNA > sentral deteksjons øvre normalgrense [ULN]), aktiv syfilis (positiv for både Treponema pallidum-spesifikke og ikke-spesifikke antistoffer); historie med tuberkulose (bevis på aktiv tuberkuloseinfeksjon innen 1 år), Humant immunsviktvirus (HIV) positiv under screening, eller kjent historie med andre immunsviktlidelser.

9. Tilstedeværelse av andre underliggende medisinske tilstander som vurdert av forskeren kan sette deltakeren i risiko eller påvirke vurderingen av toksisiteten til SY-9453 eller bivirkninger.

10. Historie med nevrologiske eller psykiske lidelser, som demens. 11. Tilstedeværelse av følgende klinisk signifikante komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til:

1. . Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50%.
2. . Hjertesvikt, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris innen 6 måneder, eller klassifisert som New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV kongestiv hjertesvikt.
3. . Høyrisiko ukontrollerte arytmier innen 6 måneder: atrieflakmer med hvilepuls >100 slag/min, signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi), eller høygrad atrioventrikulær blokk (som type II andregrads eller tredjegrads atrioventrikulær blokk).
4. . Historie med perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) eller stentimplantasjon innen 6 måneder.
5. . Aortastenose.
6. . Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) > 470 msek (kvinner) eller 450 msek (menn) ved baseline (hvis QTcF-forlengelse mistenkt å være legemiddelindusert vurderes som trygg og kontrollerbar av forskeren, kan pasienten inkluderes etter korreksjon med medikament).
7. . Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥180 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥110mmHg) eller diabetes (fastende blodsukker ≥ 11,1mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8%).
8. . Klinisk signifikant aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotika, antiviralt, eller antimykotisk behandling.
9. . Serøs hulromseffusjon, eller pleural effusjon, ascites, eller perikardial effusjon dårlig kontrollert etter intervensjon (dårlig kontrollert indikerer signifikant økning i effusjon innen 2 uker etter drenering, med signifikante symptomer som krever repunksjon eller andre intervensjoner).
10. . Slag som inntraff innen 6 måneder før screening. Bevis på sentralnervesystem blødning på baseline MRI eller CT-skanning (deltaker hadde asymptomatisk grad 1 blødning stabil i mindre enn 3 måneder postoperativt).
11. . Tilstedeværelse av legemiddelresistente anfall.
12. . Alvorlige lungesykdommer, inkludert men ikke begrenset til lungeemboli, alvorlig astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, eller aktiv lungebetennelse eller interstitiell lungebetennelse som inntraff 3 måneder før signering av informasjonsskriv, og lungefunksjonstester indikerer alvorlig nedsatt lungefunksjon.

12. Historie med allogen organtransplantasjon eller allogen perifer blodstamcelletransplantasjon (allo-HSCT)/beinmargstransplantasjon.

13. Bruk av eller manglende evne til å stoppe bruken av følgende CYP3A4 potente hemmer eller indusere innen 2 uker før første dose under studien.

14. Gravide eller ammende kvinner. 15. Andre situasjoner ansett som upassende for deltakelse i denne kliniske studien av forskeren.