A SY-9453 I. fázisú vizsgálata előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegekben

Bevonási kritériumok:

A betegeknek az alábbi feltételeket kell mind teljesíteniük, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatban való részvételre:

1. A résztvevők önkéntesen vesznek részt a vizsgálatban és aláírták az írásbeli tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot (ICF);
2. Életkor ≥ 18 év a Tájékoztatott Beleegyezési Nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában;
3. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt lokálisan előrehaladott szolid tumor és betegségprogresszió vagy intolerancia megfelelő szabványos kezelés után, vagy hiányoznak a szabványos kezelési lehetőségek.

Azok a résztvevők számára, akik a dózisemelési fázisban (csak a 30 mg-os és annál magasabb dóziscsoportok esetében) és a dóziskiterjesztési fázisban vesznek részt: képesek legyenek korábbi, az NGS vagy IHC által megerősített vizsgálati jelentést szolgáltatni, amely a vizsgálatvezető által jóváhagyott MTAP gén homozigóta delécióját igazolja, vagy beleegyeznek elegendő archivált vagy alapvonali tumor szövetminta biztosításába, amelyet a központi laboratóriumi vizsgálat a MTAP gén homozigóta deléciójaként igazol.

4. Legalább egy mérhető extrakraniális lezió a Szolid Tumorok Válaszértékelési Kritériumai (RECIST) v 1.1 kritériumok vagy mRECIST V1.1 szerint (csak Mezotelióma alanyok esetén) (a gyorsított titrálási fázisban részt vevő alanyoknak nem kell ezt a követelményt teljesíteniük).

5. Várható élettartam >3 hónap. 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot pontszám 0-1. 7. A szervfunkciók szintjeinek meg kell felelniük az alábbi követelményeknek:

1. Nincs vértermék, hematopoietikus növekedési faktor (pl. G-CSF, trombopoetin, eritropoetin, vérlemezke transzfúzió, teljes vér transzfúzió, vörösvértest transzfúzió) vagy más vérképzési rendellenességeket korrigáló gyógyszer alkalmazása az első adagolás előtt 14 napon belül, és a következő vérképzési értékek: ANC ≥ 1.5 × 10^9/L, PLT szám ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
2. Vese funkció: Krétinin clearance (Ccr) ≥ 60 mL/perc (a Cockcroft és Gault formula alapján számolva).
3. Máj funkció: TBIL ≤ 1.5 × normál felső határérték (ULN), és AST és ALT ≤ 2.5 × ULN; májáttétek jelenlétében AST és ALT ≤ 5.0 × ULN, és szérum albumin ≥ 30 g/L.
4. Véralvadási funkció: Aktivált Parciális Tromboplasztin Idő (APTT) ≤ 1.5 × ULN, és Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1.5 × ULN (kivéve antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében).

8. A szaporodási potenciállal rendelkező női betegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük az első adagolás előtt 7 napon belül, a gyermekvállalásra képes férfi és női betegeknek hajlandónak kell lenniük teljesen tartózkodni vagy megfelelő fogamzásgátlási módszer használatára a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Korábban MAT2A gátlóval vagy PRMT5 gátlóval kezelt betegek. 2. Bármely SY-9453 kapszula összetevőjéhez vagy segédanyagához való allergia előzménye. 3. Az első adagolás előtt a következő kezeléseket kapta:

1. Kis molekulatömegű célzott gyógyszerek 2 héten belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, melyik rövidebb).
2. Hormonális daganatellenes terápia 2 héten belül vagy a vizsgálatvezető megítélése szerint.
3. Kínai gyógynövények vagy daganatellenes terápiára vagy daganat kiegészítő terápiára vonatkozó indikációval rendelkező készítmények 2 héten belül vagy a vizsgálatvezető megítélése szerint.
4. Sugárterápia 4 héten belül (2 héten belül, ha a sugárterápia palliatív sztereotaktikus sugárkezelés volt, amely nem érintette a tüdőt, hasat és medencét)
5. Kemoterápia: fluorouracil, leukovorin és/vagy heti paklitaxel 2 héten belül; nitrozourea vagy mitomicin C 6 héten belül; egyéb kemoterápia 3 héten belül.
6. Egyéb vizsgálati gyógyszerek 4 héten belül.
7. Biológiai terápia 4 héten belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, melyik hosszabb)
8. Immunterápia 4 héten belül.
9. Nagy műtét 4 héten belül (kivéve központi vénás katéter behelyezés, csontvelő biopszia és gyomrotó behelyezés).
10. Radioaktív részecske terápia 3 hónapon belül.
11. Radionuklid terápia 3 hónapon belül.
12. Autotranszplantáció (beleértve CAR-T terápiát és hasonló kezeléseket) 3 hónapon belül.

4. A korábbi daganatellenes terápiákból származó mellékhatások nem álltak helyre a Nemzeti Rákközpont Közös Mellékhatás-terminológiájának Kritériumai (NCI-CTCAE) v5.0 szerinti ≤1-es fokozatig (kivéve azokat a toxicitásokat, amelyeket a vizsgálatvezető biztonsági kockázatot nem jelentőnek ítél, mint a hajhullás és 2-es fokozatú perifériás neuropátia).

5. Egyéb malignitások a szűrés előtt 3 éven belül, a következő kivételekkel: gyógyult méhnyak carcinoma in situ, bőr squamous sejtes karcinóma és gyógyult bazális sejtes karcinóma (kivéve a gyorsított titrálási fázisban részt vevő alanyok esetében).

6. Nyelési zavar, vagy a gyógyszer felszívódását befolyásoló gastrointestinalis rendellenesség vagy más felszívódási zavar jelenléte, mint például bélobstrukció, Crohn-betegség, ulceratív colitis, súlyos peptikus fekély, gastrointestinalis perforáció vagy akut gastrointestinalis vérzés.

7. Aktív központi idegrendszeri (CNS) betegség jelenléte (ha a klinikai teljesítmény stabil, a vizsgálatvezető által az SY-9453 első adagolása előtt legalább 4 héttel értékelve, és a szteroid kezelés megszakadt ≥14 napja, a betegek bevonhatók.

8. Hepatitis B szűrés során (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] és/vagy hepatitis B mag antigén [HBcAb] pozitív eredmény HBV-DNA ≥1000 IU/mL mellett; azok a betegek, aknél a HBV-DNA szint rendszeres antivirális kezelés után 1000 IU/mL alá csökken, bevonhatók), vagy aktív hepatitis C (HCV RNA > központi detektálás normál felső határértéke [ULN]), aktív szifilisz (Treponema pallidum specifikus és nem specifikus antitestek pozitívak); tuberkulózis előzménye (aktív tuberkulózis fertőzés bizonyítéka 1 éven belül), Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív szűrés során, vagy ismert egyéb immunhiányos betegségek előzménye.

9. Egyéb alapbetegségek jelenléte a vizsgálatvezető megítélése szerint, amelyek kockázatot jelenthetnek az alany számára vagy befolyásolhatják az SY-9453 toxicitásának vagy AE-k értékelését.

10. Neurológiai vagy mentális rendellenességek előzménye, mint a demencia. 11. A következő klinikailag jelentős társbetegségek jelenléte, beleértve de nem kizárólagosan:

1. .Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 50%.
2. .Szívelégtelenség, szívinfarktus, instabil angina pectoris 6 hónapon belül, vagy New York Heart Association (NYHA) II., III. vagy IV. osztályba sorolt kongesztív szívelégtelenség.
3. . Magas kockázatú kontrollálatlan aritmiák 6 hónapon belül: pitvari tachycardia nyugalmi pulzusszámmal >100 ütés/perc, jelentős kamrai aritmiák (mint a kamrai tachycardia) vagy magas fokú pitvari-kamrai blokk (mint II. típusú másodfokú vagy harmadfokú pitvari-kamrai blokk).
4. .Percután Transzluminális Coronaria Angioplasztika (PTCA) vagy stent implantáció előzménye 6 hónapon belül.
5. .Aorta stenosis.
6. .Fridericia-korrigált QT intervallum (QTcF) > 470 msec (nők) vagy 450 msec (férfiak) alapvonalon (ha a gyógyszer által okozottnak gyanított QTcF meghosszabbodást a vizsgálatvezető biztonságosnak és kontrollálhatónak ítéli, a beteg bevonható gyógyszeres korrekció után).
7. .Rosszul kontrollált hypertonia (szisztolés vérnyomás ≥180 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás ≥110mmHg) vagy diabetes (éhomi vércukor ≥ 11.1mmol/L és/vagy HbA1c ≥ 8%).
8. .Klinikailag jelentős aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikum, antivirális vagy antimikotikus terápiát igényel.
9. .Szerózus üregi folyadékgyülem, vagy mellkasi folyadékgyülem, hasi folyadékgyülem vagy pericardialis folyadékgyülem intervenció után rosszul kontrollált (rosszul kontrollált azt jelenti, hogy a folyadékgyülem jelentős növekedést mutat 2 héten belül a drenázs után, jelentős tünetekkel, amelyek újabb punkciót vagy egyéb beavatkozást igényelnek).
10. Stroke történt a szűrés előtt 6 hónapon belül. Központi idegrendszeri vérzés bizonyítéka alapvonali MRI vagy CT vizsgálaton (az alanynak aszimptomatikus 1-es fokozatú vérzése volt, amely stabil volt kevesebb mint 3 hónapig posztoperatívan).
11. . Gyógyszerálló epilepszia jelenléte.
12. .Súlyos tüdőbetegségek, beleértve de nem kizárólagosan: tüdőembólia, súlyos asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), restriktív tüdőbetegség, vagy aktív tüdőgyulladás vagy intersticiális pneumonia, amely a tájékoztatás aláírása előtt 3 hónappal történt, és a tüdőfunkció tesztek súlyos tüdőfunkció-károsodást mutatnak.

12. Allogén szervátültetés vagy allogén perifériás vér őssejt transzplantáció (allo-HSCT)/csontvelő transzplantáció előzménye.

13. A következő CYP3A4 erős gátlók vagy indukálók használata vagy azok használatának abbahagyásának képtelensége a vizsgálat során az első adagolás előtt 2 héten belül.

14. Terhes vagy szoptató nők. 15. Egyéb olyan helyzetek, amelyeket a vizsgálatvezető alkalmatlannak ítél e klinikai vizsgálatban való részvételre.