Фаза I исследования SY-9453 у пациентов с распространёнными солидными опухолями

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть допущенными к участию в этом исследовании:

1. Субъекты добровольно участвовали в этом исследовании и подписали письменное информированное согласие (ИС);
2. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ИС);
3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный солидный опухолевый процесс и прогрессирование заболевания или непереносимость после адекватного стандартного лечения, или отсутствие стандартных вариантов лечения.

Для субъектов, участвующих в фазе наращивания дозы (только для дозовых групп 30 мг и выше) и фазе расширения дозы: возможность предоставить предыдущий отчет об исследовании, подтвержденный NGS или ИГХ, как гомозиготную делецию гена MTAP, одобренную исследователем, или согласие предоставить достаточные архивные или базовые образцы опухолевой ткани, подтвержденные как гомозиготная делеция гена MTAP централизованным лабораторным тестированием.

4. По крайней мере одно измеримое внечерепное поражение, определенное критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 или mRECIST V1.1 (только для субъектов с мезотелиомой) (субъекты, участвующие в фазе ускоренного титрования, не обязаны соответствовать этому требованию).

5. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев. 6. Оценочный балл по шкале работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1. 7. Уровни функции органов должны соответствовать следующим требованиям:

1. Отсутствие продуктов крови, гемопоэтических факторов роста (например, G-CSF, тромбопоэтин, эритропоэтин, переливание тромбоцитов, переливание цельной крови, переливание эритроцитов) или других препаратов, корректирующих аномальные показатели крови, в течение 14 дней до первой дозы и следующие показатели крови: ANC ≥ 1.5 × 10^9/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л, Hb ≥ 90 г/л.
2. Функция почек: клиренс креатинина (Ccr) ≥ 60 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).
3. Функция печени: TBIL ≤ 1.5 × верхней границы нормы (ВГН), и AST и ALT ≤ 2.5 × ВГН; при наличии метастазов в печени, AST и ALT ≤ 5.0 × ВГН, и сывороточный альбумин ≥ 30 г/л.
4. Функция свертывания: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 × ВГН, и международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1.5 × ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию).

8. Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до первой дозы, мужчины и женщины с детородным потенциалом должны быть готовы полностью воздерживаться или согласиться использовать соответствующий метод контрацепции в течение всего периода исследования и как минимум 3 месяца после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором MAT2A или ингибитором PRMT5. 2. История аллергии на любой компонент или вспомогательное вещество капсул SY-9453. 3. Получение следующих видов лечения до первой дозы:

1. Маломолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче).
2. Гормональная противоопухолевая терапия в течение 2 недель или по оценке исследователя.
3. Китайские травяные лекарства или препараты с показаниями для противоопухолевой терапии или адъювантной терапии опухолей в течение 2 недель или по оценке исследователя.
4. Лучевая терапия в течение 4 недель (или 2 недели, если лучевая терапия была паллиативной стереотаксической лучевой терапией, не затрагивающей легкие, живот и таз).
5. Химиотерапия: фторурацил, лейковорин и/или еженедельный паклитаксел в течение 2 недель; нитрозомочевина или митомицин C в течение 6 недель; другая химиотерапия в течение 3 недель.
6. Другие исследуемые препараты в течение 4 недель.
7. Биологическая терапия в течение 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что длиннее).
8. Иммунотерапия в течение 4 недель.
9. Крупные хирургические вмешательства в течение 4 недель (за исключением установки центрального венозного катетера, биопсии костного мозга и установки желудочного зонда).
10. Радиоизотопная терапия частицами в течение 3 месяцев.
11. Радионуклидная терапия в течение 3 месяцев.
12. Аутотрансплантация (включая CAR-T терапию и другие подобные методы лечения) в течение 3 месяцев.

4. Нежелательные явления от предыдущей противоопухолевой терапии не восстановились до степени ≤1, как определено Общей терминологией критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) v5.0 (за исключением токсичностей, оцененных исследователем как не представляющих риска безопасности, таких как алопеция и периферическая нейропатия 2 степени).

5. Другие злокачественные новообразования в течение 3 лет до скрининга, за следующими исключениями: излеченный рак шейки матки in situ, плоскоклеточный рак кожи и излеченный базальноклеточный рак (за исключением субъектов, участвующих в фазе ускоренного титрования).

6. Дисфагия или наличие желудочно-кишечного расстройства или другого состояния мальабсорбции, влияющего на всасывание препарата, такого как кишечная непроходимость, болезнь Крона, язвенный колит, тяжелая пептическая язва, желудочно-кишечная перфорация или острое желудочно-кишечное кровотечение.

7. Наличие активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (если клиническое состояние стабильно по оценке исследователя как минимум за 4 недели до первой дозы SY-9453, и стероидное лечение было прекращено за ≥14 дней, пациенты могут быть включены).

8. Гепатит B во время скрининга (положительные результаты на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и/или антитела к ядерному антигену гепатита B [HBcAb] с HBV-DNA ≥1000 МЕ/мл; пациенты, у которых уровень HBV-DNA снизился ниже 1000 МЕ/мл после регулярного противовирусного лечения, могут быть включены), или активный гепатит C (РНК HCV > верхний предел нормы центрального обнаружения [ВГН]), активный сифилис (положительные как специфические, так и неспецифические антитела к Treponema pallidum); история туберкулеза (доказательства активной туберкулезной инфекции в течение 1 года), положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) во время скрининга, или известная история других иммунодефицитных заболеваний.

9. Наличие других основных медицинских состояний, по оценке исследователя, может подвергнуть субъекта риску или повлиять на оценку токсичности SY-9453 или нежелательных явлений.

10. История неврологических или психических расстройств, таких как деменция. 11. Наличие следующих клинически значимых сопутствующих заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

1. .Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%.
2. .Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев, или классифицированная как застойная сердечная недостаточность II, III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
3. .Высокорисковые неконтролируемые аритмии в течение 6 месяцев: предсердная тахикардия с частотой сердечных сокращений в покое >100 ударов/мин, значительные желудочковые аритмии (такие как желудочковая тахикардия) или атриовентрикулярная блокада высокой степени (такая как атриовентрикулярная блокада второй степени типа II или третьей степени).
4. .История чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или стентирования в течение 6 месяцев.
5. .Стеноз аорты.
6. .Интервал QT, скорректированный по Фредерике (QTcF) > 470 мсек (женщины) или 450 мсек (мужчины) на исходном уровне (если удлинение QTcF, подозреваемое как вызванное препаратом, оценено исследователем как безопасное и контролируемое, пациент может быть включен после коррекции с помощью медикаментов).
7. .Плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт. ст.) или диабет (глюкоза натощак ≥ 11.1 ммоль/л и/или HbA1c ≥ 8%).
8. .Клинически значимая активная инфекция, требующая системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии.
9. .Серозный выпот, или плевральный выпот, асцит, или перикардиальный выпот, плохо контролируемые после вмешательства (плохо контролируемые указывают на значительное увеличение выпота в течение 2 недель после дренирования, с выраженными симптомами, требующими повторной пункции или других вмешательств).
10. Инсульт, произошедший в течение 6 месяцев до скрининга. Доказательства кровоизлияния в центральную нервную систему на базовой МРТ или КТ (субъект имел бессимптомное кровоизлияние 1 степени, стабильное менее 3 месяцев после операции).
11. .Наличие лекарственно-устойчивых судорог.
12. .Тяжелые заболевания легких, включая, но не ограничиваясь: тромбоэмболия легочной артерии, тяжелая астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивное заболевание легких, или активная пневмония или интерстициальная пневмония, возникшие за 3 месяца до подписания уведомления, и тесты функции легких указывают на тяжелое нарушение функции легких.

12. История аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови (алло-ТГСК)/трансплантации костного мозга.

13. Использование или невозможность прекратить использование следующих мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы во время исследования.

14. Беременные или кормящие женщины. 15. Другие ситуации, которые исследователь считает неподходящими для участия в этом клиническом испытании.