難治性自己免疫疾患の治療におけるEVM18001の臨床研究

適格基準：

1. インフォームド・コンセント文書（ICF）に自発的に署名すること。ICFは参加者または法的保護者によって署名されなければならない。
2. ICF署名時の年齢は、性別に関わらず18歳以上70歳以下（両端を含む）であること。
3. スクリーニング時に、末梢血B細胞がCD19陽性であり、T細胞がCD7を発現していること。

4. 確立された診断基準に基づく自己免疫疾患の確定診断があり、以下を含む：

   • SLE：2012年Systemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）または2019年European League Against Rheumatism（EULAR）/ACR基準に従ってSLEと診断されていること；
   • MG：Myasthenia Gravis Foundation of America（MGFA）臨床分類に従ってMGと診断されていること；
   • SSc：2013年ACR/EULAR分類基準に従ってSScと診断されていること。

5. スクリーニング前少なくとも6ヶ月間の自己免疫疾患の既往があり、以下のいずれかの基準を満たすこと。 活動性難治性SLE、活動性難治性SSc、および活動性難治性MGの定義は以下の通り：

   • 活動性難治性SLEの定義：SLEDAI-2000スコア≧6；かつ標準治療（グルココルチコイドと少なくとも2種類の免疫抑制剤の併用、または少なくとも1種類の免疫抑制剤と1種類の標的治療の併用）を少なくとも3ヶ月間行った後も疾患活動性または再発が持続していること。
   • 活動性難治性SScの定義：2013年ACR/EULAR分類基準を満たすSSc患者で、標準治療（ステロイド、免疫抑制剤、血管拡張剤、または抗線維化薬を含む）を少なくとも6ヶ月間行った後も疾患活動性または進行が認められること。 具体的な基準には以下を含むがこれに限定されない：mRSSがベースラインから≧5点または≧25%増加；予測FVC%の絶対値が≧5%減少；ヘモグロビン補正DLCO%の絶対値が≧10%減少；血管拡張剤治療を≧3ヶ月間行った後の新規または悪化した指端潰瘍；強化治療を必要とする持続的または再発性の臓器障害。
   • 活動性難治性MGの定義：MGFA診断基準を満たす全身型MG患者で、持続する疾患活動性（MGFA II-IV、QMG≧12、またはMG-ADL≧6）があり、以下の少なくとも1つを含む：標準治療（少なくとも2種類の免疫抑制剤を含む）を少なくとも12ヶ月間行った後の不十分なコントロール；過去12ヶ月間に症状コントロールのために≧2回の静注免疫グロブリン（IVIG）または血漿交換治療を必要とした；プレドニゾン≧20 mg/日で再発または＜10 mg/日への減量不能；持続的または再発性の疾患活動性。

6. 併用薬に関して、患者は以下の条件を満たさなければならない：

   1. コルチコステロイドは、スクリーニング前6週間以上使用されており、EVM18001投与前少なくとも14日間、プレドニゾン換算で≦10 mg/日の安定した用量であること。 局所または吸入コルチコステロイド（または他の免疫調節剤）の併用治療は許容される；
   2. 抗マラリア薬（例：ヒドロキシクロロキン、クロロキンなど）がスクリーニング前≧12週間前に開始され、≧8週間安定した用量で維持されている場合（最大用量制限：ヒドロキシクロロキン400 mg/日、クロロキン500 mg/日）、治療中の継続使用は許容される。

7. スクリーニング時の検査で以下のいずれかの基準を満たすこと：

   • SLE：血液ANA陽性、および/または抗dsDNA抗体、抗スミス抗体陽性；
   • MG：抗AChR抗体または抗筋特異的チロシンキナーゼ受容体（MuSK）抗体の血清学的陽性。
8. 余命が6ヶ月を超えること。

9. 骨髄予備能および臓器機能が正常であること：

   • 骨髄機能：絶対好中球数（ANC）≧1.0×10⁹/L、絶対リンパ球数（ALC）≧0.5×10⁹/L、ヘモグロビン（Hb）≧80g/L、血小板数（PLT）≧50×10⁹/Lと定義される。 適格性のためのスクリーニング前7日以内に、これらの要件を満たすための輸血や増殖因子の使用は認められない。
   • 凝固機能：国際標準化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≦1.5×正常上限（ULN）と定義される。
   • 心機能：心エコー検査（ECHO）による左室駆出率（LVEF）≧45%と定義される。
   • 肺機能：Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）グレード1以下の呼吸困難、および室内気での酸素飽和度（SpO2）≧92%（パルスオキシメトリー）と定義される。
   • 肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦2.5×ULN、総ビリルビン＜2.0mg/dL（ギルバート症候群の試験参加者の総ビリルビン＜3.0mg/dL）と定義される。
   • 腎機能：補助的な水分補給なしで計算クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault）≧50 mL/minと定義される。

10. 妊娠可能な女性試験参加者：

    • スクリーニング時に血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）検査が陰性であること；
    • 研究参加期間中およびEVM18001最終投与後12ヶ月間、高度に効果的な避妊法を使用することに同意すること。
11. パートナーが妊娠可能な男性試験参加者は、研究期間中およびEVM18001最終投与後12ヶ月間、高度に効果的な避妊法を使用することに同意すること。

除外基準：

1. 全身治療を必要とする併存する自己免疫疾患があること。

2. 自己免疫疾患が以下の基準を満たすこと：

   • SLE：腎クリーゼを有する患者；
   • MG：MGFA臨床分類タイプVまたは筋無力症クリーゼを経験している患者；
   • SSc：肺を侵し重度の間質性肺疾患（ILD）および重度の肺動脈性高血圧（PAH）を有する、または強皮症腎クリーゼを有する患者。

3. 以下のいずれかの状態が存在すること：

   • B型肝炎表面抗原（HBsAg）/コア抗体（HBcAb）/e抗体（HBeAb）/e抗原（HBeAg）陽性；
   • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性；
   • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性；
   • CMV DNA陽性または検出上限以上；
   • 梅毒抗原または抗体陽性。
4. スクリーニング時に他の制御されていない活動性感染症が存在すること。
5. クレアチニンクリアランス＜50 mL/min。
6. 推算糸球体濾過率＜45 mL/min/1.73m² （Chronic Kidney Disease Epidemiology CollaborationのMDRDクレアチニン方程式を使用して計算；または血清クレアチニン＞2.0 mg/dL）。
7. 主要臓器移植（心臓、肺、肝臓、腎臓など）または骨髄/造血幹細胞移植の既往。
8. スクリーニング前6ヶ月以内に以下の心血管疾患の既往：NYHAクラスIIIまたはIVの心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、制御不能または症状を伴う心房性不整脈、心室性不整脈、またはその他の臨床的に有意な心疾患。
9. スクリーニング前4週間以内に≧グレード2の出血の既往、または長期連続抗凝固療法（ワルファリン、低分子ヘパリン、または第Xa因子阻害剤など）を必要とすること。
10. 過去24週間/6ヶ月以内に重度の活動性中枢神経系疾患または病理の既往があり、以下を含むがこれに限定されない：脳血管障害、動脈瘤、てんかん、痙攣/発作、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、または精神障害。 安定した患者は、研究者が適格性を評価する。
11. 過去5年以内に悪性腫瘍と診断されていること。 以下は除外される：根治的治療を受けた非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、生検で確認された子宮頸部上皮内癌または子宮頸部スメアで検出された扁平上皮内病変、完全切除された乳管上皮内癌。
12. 過去4週間以内に生ワクチンの接種歴があること。

13. 以下のいずれかの治療を受けたことがあること：

    • 初回投与前7日以内の短時間作用型経口抗レトロウイルス薬による予防的治療、または初回投与前2年以内の長時間作用型抗レトロウイルス薬による予防的治療；
    • スクリーニング前14日以内の血漿交換、血漿分離、または血液透析；
    • スクリーニング前4週間以内の他の臨床研究薬。 ただし、研究治療が無効または疾患が進行し、スクリーニング前に少なくとも3半減期が経過している場合は、登録が許容される；
    • 骨髄移植、遺伝子治療、養子細胞療法、またはあらゆるタイプのCAR-T細胞療法の既往；
    • 過去にmRNA-LNP製剤または他のLNPベースの薬剤を投与されたことがあること。
14. 初回投与前4週間以内に、必要な前治療薬のウォッシュアウトを完了できない、または自己免疫疾患の併用薬の安定した用量を維持できないこと。
15. 妊娠中または授乳中の女性。
16. CAR-T細胞療法の毒性管理に必要な支持療法薬（例：トシリズマブ）にアレルギーがあること。
17. 研究者が、試験参加者のコンプライアンスが不良である、または研究プロトコルに従う意思や能力がないと判断するその他の状況。