EVM18001治疗难治性自身免疫性疾病的临床研究

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意书（ICF），必须由参与者或其法定监护人签署。
2. 签署ICF时，年龄必须在18至70岁之间（含），不限性别。
3. 筛选时，外周血B细胞必须CD19阳性，T细胞必须表达CD7。

4. 根据公认诊断标准确诊的自身免疫性疾病，包括：

   • SLE：根据2012年系统性红斑狼疮国际临床协作组（SLICC）或2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）标准诊断为SLE；
   • MG：根据美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分类诊断为MG；
   • SSc：根据2013年ACR/EULAR分类标准诊断为SSc。

5. 筛选前至少6个月有自身免疫性疾病史，并符合以下任一标准。活动性难治性SLE、活动性难治性SSc和活动性难治性MG的定义如下：

   • 活动性难治性SLE定义：SLEDAI-2000评分≥6；且经过至少3个月标准治疗（糖皮质激素联合至少2种免疫抑制剂，或至少1种免疫抑制剂和1种靶向治疗）后，疾病活动或复发持续存在。
   • 活动性难治性SSc定义：符合2013年ACR/EULAR SSc分类标准的患者，在至少6个月标准治疗（包括类固醇、免疫抑制剂、血管扩张剂或抗纤维化药物）后，仍显示疾病活动或进展。具体标准包括但不限于：mRSS较基线增加≥5分或≥25%；预测FVC%绝对值下降≥5%；校正血红蛋白的DLCO%绝对值下降≥10；血管扩张剂治疗≥3个月后出现新的或恶化的指端溃疡；需要强化治疗的持续或复发性器官受累。
   • 活动性难治性MG定义：指符合MGFA诊断标准的全身性MG患者，存在持续疾病活动（MGFA II-IV级，QMG≥12，或MG-ADL≥6），且至少符合以下一项：经过至少12个月标准治疗（包括至少2种免疫抑制剂）后控制不佳；过去12个月内需要≥2次静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换治疗以控制症状；泼尼松≥20 mg/天时复发或减量至<10 mg/天；持续或复发性疾病活动。

6. 患者必须满足以下合并用药条件：

   1. 皮质类固醇必须在筛选前使用超过6周，并在EVM18001给药前至少14天保持稳定剂量≤10 mg/天泼尼松或等效剂量。允许同时使用局部或吸入皮质类固醇（或其他免疫调节剂）；
   2. 如果抗疟药物（如羟氯喹、氯喹等）在筛选前≥12周开始使用，并保持稳定剂量≥8周（最大剂量限制：羟氯喹400 mg/天；氯喹500 mg/天），则允许在治疗期间继续使用。

7. 筛选检查符合以下任一标准：

   • SLE：血液ANA阳性，和/或抗dsDNA、抗Smith抗体阳性；
   • MG：抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体或抗肌肉特异性酪氨酸激酶受体（MuSK）抗体血清学阳性。
8. 预期寿命大于6个月。

9. 骨髓储备和器官功能正常：

   • 骨髓功能：定义为绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×10⁹/L，绝对淋巴细胞计数（ALC）≥0.5×10⁹/L，血红蛋白（Hb）≥80 g/L，血小板计数（PLT）≥50×10⁹/L。筛选合格性前7天内不得使用输血和生长因子来满足这些要求。
   • 凝血功能：定义为国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×正常值上限（ULN）。
   • 心脏功能：定义为超声心动图（ECHO）评估左心室射血分数（LVEF）≥45%。
   • 肺功能：定义为常见不良事件评价标准（CTCAE）呼吸困难≤1级，且室内空气下血氧饱和度（SpO₂）≥92%（脉搏血氧测定）。
   • 肝功能：定义为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN，总胆红素<2.0 mg/dL（吉尔伯特综合征试验参与者的总胆红素<3.0 mg/dL）。
   • 肾功能：定义为计算肌酐清除率（Cockcroft-Gault）≥50 mL/min，无需水化辅助。

10. 有生育潜力的女性试验参与者：

    • 筛选时血清β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）检测阴性；
    • 同意在研究参与期间及EVM18001末次输注后12个月内使用高效避孕方法。
11. 伴侣有生育潜力的男性试验参与者，同意在研究期间及EVM18001末次输注后12个月内使用高效避孕方法。

排除标准：

1. 并发需要全身治疗的自身免疫性疾病。

2. 自身免疫性疾病符合以下标准：

   • SLE：发生肾脏危象的患者；
   • MG：MGFA临床分类V型或经历肌无力危象；
   • SSc：累及肺部并存在严重间质性肺病（ILD）和严重肺动脉高压（PAH），或发生硬皮病肾危象的患者。

3. 存在以下任一情况：

   • 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）/核心抗体（HBcAb）/e抗体（HBeAb）/e抗原（HBeAg）阳性；
   • 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性；
   • 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；
   • 巨细胞病毒（CMV）DNA阳性或高于检测上限；
   • 梅毒抗原或抗体阳性。
4. 筛选时存在其他未控制的活动性感染。
5. 肌酐清除率<50 mL/min。
6. 估算肾小球滤过率<45 mL/min/1.73 m²（使用慢性肾脏病流行病学协作组的MDRD肌酐方程计算）；或血清肌酐>2.0 mg/dL。
7. 有主要器官移植史（如心、肺、肝、肾）或骨髓/造血干细胞移植史。
8. 筛选前6个月内有以下任一心血管疾病史：纽约心脏病协会（NYHA）III或IV级心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、未控制或有症状的心房性心律失常、任何室性心律失常，或其他临床显著心脏病。
9. 筛选前4周内有≥2级出血史，或需要长期持续抗凝治疗（如华法林、低分子量肝素或Xa因子抑制剂等）。
10. 过去24周/6个月内有严重活动性中枢神经系统疾病或病变史，包括但不限于：脑血管意外、动脉瘤、癫痫、惊厥/发作、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神疾病。稳定患者将由研究者评估合格性。
11. 过去5年内诊断为恶性肿瘤。以下情况除外：根治性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、活检确诊的宫颈原位癌或宫颈涂片检测到的鳞状上皮内病变，以及完全切除的乳腺原位癌。
12. 过去4周内有活疫苗接种史。

13. 接受过以下任一治疗：

    • 首次给药前7天内使用短效口服抗逆转录病毒药物进行预防治疗，或首次给药前2年内使用长效抗逆转录病毒药物进行预防治疗；
    • 筛选前14天内进行血浆置换、血浆分离或血液透析；
    • 筛选前4周内使用任何其他临床研究药物。但如果研究治疗无效或疾病进展，且筛选前已过去至少3个半衰期，则允许入组；
    • 有骨髓移植、基因治疗、过继细胞治疗或任何类型的CAR-T细胞治疗史；
    • 既往接受过任何mRNA-LNP产品或基于LNP的其他药物。
14. 无法在首次给药前4周内按要求完成既往治疗药物的洗脱期，或无法维持自身免疫性疾病合并用药的稳定剂量。
15. 孕妇或哺乳期妇女。
16. 对管理CAR-T细胞治疗毒性所需的支持性药物过敏（如托珠单抗）。
17. 研究者判断试验参与者依从性差或不愿或无法遵守研究方案的其他情况。