Klinická studie EVM18001 při léčbě refrakterních autoimunitních onemocnění

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), který musí být podepsán účastníkem nebo jeho zákonným zástupcem.
2. V době podpisu ICF musí být věk mezi 18 a 70 lety (včetně), bez ohledu na pohlaví.
3. Při screeningu musí být periferní krevní B buňky CD19 pozitivní a T buňky musí exprimovat CD7.

4. Potvrzená autoimunitní onemocnění na základě uznávaných diagnostických kritérií, včetně:

   • SLE: Diagnostikováno SLE podle kritérií Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) z roku 2012 nebo kritérií European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR z roku 2019;
   • MG: Diagnostikováno MG podle klinické klasifikace Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
   • SSc: Diagnostikováno SSc podle klasifikačních kritérií ACR/EULAR z roku 2013.

5. Historie autoimunitního onemocnění alespoň 6 měsíců před screeningem a splňuje jedno z následujících kritérií. Definice aktivní refrakterní SLE, aktivní refrakterní SSc a aktivní refrakterní MG jsou následující:

   • Definice aktivní refrakterní SLE: skóre SLEDAI-2000 ≥6; a aktivita onemocnění nebo relaps přetrvává po alespoň 3 měsících standardní terapie (glukokortikoidy v kombinaci s alespoň 2 imunosupresivy, nebo alespoň 1 imunosupresivem a 1 cílenou terapií).
   • Definice aktivní refrakterní SSc: Pacienti splňující klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2013 pro SSc, kteří i nadále vykazují aktivitu onemocnění nebo progresi po alespoň 6 měsících standardní terapie (včetně steroidů, imunosupresiv, vazodilatátorů nebo antifibrotik). Konkrétní kritéria zahrnují, ale nejsou omezena na: zvýšení mRSS ≥5 bodů nebo ≥25 % od výchozí hodnoty; absolutní pokles predikovaného FVC% ≥5 %; DLCO% korigovaný na hemoglobin absolutní pokles ≥10 %; nové nebo zhoršující se digitální vředy po ≥3 měsících vazodilatační terapie; přetrvávající nebo opakující se postižení orgánů vyžadující intenzivnější léčbu.
   • Definice aktivní refrakterní MG: Odkazuje na generalizované pacienty s MG splňující diagnostická kritéria MGFA s probíhající aktivitou onemocnění (MGFA II-IV, QMG ≥12, nebo MG-ADL ≥6), a zahrnuje alespoň jednu z následujících: špatná kontrola po alespoň 12 měsících standardní terapie (včetně alespoň 2 imunosupresiv); potřeba ≥2 intravenózních imunoglobulinových (IVIG) nebo plazmaferézních léčeb v posledních 12 měsících ke kontrole příznaků; relaps s prednisonem ≥20 mg/den nebo snížení na <10 mg/den; přetrvávající nebo opakující se aktivita onemocnění.

6. Pacienti musí splňovat následující podmínky pro současnou medikaci:

   1. Kortikosteroidy musí být používány déle než 6 týdnů před screeningem a v stabilní dávce ≤ 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu alespoň 14 dní před podáním EVM18001. Souběžná léčba topickými nebo inhalačními kortikosteroidy (nebo jinými imunomodulátory) je povolena;
   2. Pokračující užívání během léčby je povoleno, pokud antimalarika (např. hydroxychlorochin, chlorochin atd.) byla zahájena ≥ 12 týdnů před screeningem a udržována v stabilní dávce ≥ 8 týdnů (maximální limit dávky: hydroxychlorochin, 400 mg/den; chlorochin, 500 mg/den).

7. Vyšetření při screeningu splňuje jedno z následujících kritérií:

   • SLE: pozitivní na krevní ANA, a/nebo pozitivní na anti-dsDNA, anti-Smithovy protilátky;
   • MG: Pozitivní sérologie na protilátky anti-AChR nebo protilátky proti receptoru tyrozinkinázy specifické pro svaly (MuSK).
8. Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.

9. Rezerva kostní dřeně a funkce orgánů jsou normální:

   • Funkce kostní dřeně: definována jako absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0×109/l, absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,5×109/l, hemoglobin (Hb) ≥80 g/l, počet trombocytů (PLT) ≥50×109/l. Krevní transfuze a růstové faktory nesmějí být použity k dosažení těchto požadavků do 7 dnů před screeningem pro způsobilost.
   • Funkce srážení: definována jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN).
   • Srdeční funkce: definována jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % hodnocená echokardiografií (ECHO).
   • Plicní funkce: definována jako Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 dušnost a saturace kyslíkem (SpO2) ≥ 92 % (pulzní oxymetrie) na pokojovém vzduchu.
   • Jaterní funkce: definována jako alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5× ULN, celkový bilirubin < 2,0 mg/dl (celkový bilirubin účastníků studie se syndromem Gilbert <3,0 mg/dl).
   • Renální funkce: definována jako vypočítaná clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min bez pomoci hydratace.

10. Ženské účastnice studie s reprodukčním potenciálem:

    • Negativní test na sérový β lidský choriový gonadotropin (β-hCG) při screeningu;
    • Souhlas s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi EVM18001.
11. Mužský účastník studie, jehož partnerka má reprodukční potenciál, souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během studie a 12 měsíců po poslední infuzi EVM18001.

Kritéria vyloučení:

1. Současná autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu.

2. Autoimunitní onemocnění splňuje následující kritéria:

   • SLE: pacienti s renální krizí;
   • MG: klinická klasifikace MGFA typ V nebo prožívající myastenickou krizi;
   • SSc: zahrnující plíce a přítomnost těžké ILD a těžké PAH, nebo pacienti se sklerodermickou renální krizí.

3. Existuje některá z následujících podmínek:

   • Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)/protilátku proti jádru (HBcAb)/e-protilátku (HBeAb)/e antigen (HBeAg);
   • Pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV);
   • Pozitivní na protilátku proti lidskému viru imunodeficience (HIV);
   • Pozitivní CMV DNA nebo nad horní hranicí detekce;
   • Pozitivní na antigen nebo protilátku syfilis.
4. Při screeningu existují jiné nekontrolované aktivní infekce.
5. Clearance kreatininu <50 ml/min.
6. Odhadovaná glomerulární filtrační rychlost <45 ml/min/1,73 m² (vypočítáno pomocí rovnice kreatininu MDRD od Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; nebo sérový kreatinin >2,0 mg/dl.
7. Historie transplantace hlavních orgánů (jako je srdce, plíce, játra, ledviny) nebo transplantace kostní dřeně/hematopoetických kmenových buněk.
8. Historie do 6 měsíců před screeningem některého z následujících kardiovaskulárních onemocnění: srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, infarkt myokardu, nestabilní angina, nekontrolovaná nebo symptomatická atriální arytmie, jakákoliv ventrikulární arytmie, nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění.
9. Historie krvácení ≥ stupně 2 do 4 týdnů před screeningem, nebo vyžadující dlouhodobou kontinuální antikoagulační terapii (jako je warfarin, nízkomolekulární heparin, nebo inhibitory faktoru Xa atd.).
10. Historie v posledních 24 týdnech/6 měsících těžkého aktivního onemocnění nebo patologie centrálního nervového systému, včetně, ale ne omezeno na: cerebrovaskulární příhoda, aneurysma, epilepsie, křeče/záchvaty, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom, nebo psychiatrické poruchy. Stabilní pacienti budou posouzeni vyšetřovatelem pro způsobilost.
11. Diagnostikován maligní nádor v posledních 5 letech. Následující jsou vyloučeny: nemelanomový kožní karcinom léčený radikální terapií, lokalizovaný karcinom prostaty, biopsií potvrzený karcinom in situ děložního hrdla nebo dlaždicové intraepiteliální léze detekované stěrem z děložního hrdla, a kompletně resekovaný karcinom prsu in situ.
12. Historie podání živé vakcíny v posledních 4 týdnech.

13. Obdrželi některou z následujících léčeb:

    • Preventivní terapie krátkodobě působícími perorálními antiretrovirovými léky do 7 dnů před prvním podáním, nebo preventivní terapie dlouhodobě působícími antiretrovirovými léky do 2 let před prvním podáním;
    • Plazmaferéza, plazmaferéza nebo hemodialýza do 14 dnů před screeningem;
    • Jakýkoliv jiný klinický studijní lék do 4 týdnů před screeningem. Nicméně, pokud byla studijní léčba neúčinná nebo onemocnění progresovalo, a před screeningem uplynulo alespoň 3 poločasy, je zařazení povoleno;
    • Historie transplantace kostní dřeně, genové terapie, adopční buněčné terapie nebo jakéhokoliv typu CAR-T buněčné terapie;
    • Dříve obdrželi jakýkoliv produkt mRNA-LNP nebo jiné léky založené na LNP.
14. Neschopnost dokončit vymývání předchozích léčivých přípravků podle požadavků do 4 týdnů před prvním podáním, nebo neschopnost udržet stabilní dávky současných léků pro autoimunitní onemocnění.
15. Těhotné nebo kojící ženy.
16. Alergie na podpůrné léky vyžadované pro zvládání toxicit CAR-T buněčné terapie (např. tocilizumab).
17. Další situace, kdy vyšetřovatel posoudí, že účastník studie má špatnou compliance nebo není ochoten nebo schopen dodržovat studijní protokol.