Étude clinique d'EVM18001 dans le traitement des maladies auto-immunes réfractaires

Critères d'inclusion :

1. Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé (FCE), qui doit être signé par le participant ou son tuteur légal.
2. Au moment de la signature du FCE, l'âge doit être compris entre 18 et 70 ans (inclus), quel que soit le sexe.
3. Lors du dépistage, les lymphocytes B du sang périphérique doivent être CD19 positifs, et les lymphocytes T doivent exprimer CD7.

4. Maladies auto-immunes confirmées selon des critères diagnostiques reconnus, incluant :

   • LED : Diagnostic de LED selon les critères 2012 du Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) ou les critères 2019 de l'European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR ;
   • MG : Diagnostic de MG selon la classification clinique de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) ;
   • SSc : Diagnostic de SSc selon les critères de classification ACR/EULAR 2013.

5. Antécédent de maladie auto-immune pendant au moins 6 mois avant le dépistage et répondant à l'un des critères suivants. Les définitions du LED réfractaire actif, de la SSc réfractaire active et de la MG réfractaire active sont les suivantes :

   • Définition du LED réfractaire actif : score SLEDAI-2000 ≥ 6 ; et persistance de l'activité ou de la rechute de la maladie après au moins 3 mois de traitement standard (glucocorticoïdes associés à au moins 2 immunosuppresseurs, ou au moins 1 immunosuppresseur et 1 thérapie ciblée).
   • Définition de la SSc réfractaire active : Patients répondant aux critères de classification ACR/EULAR 2013 pour la SSc qui présentent toujours une activité ou une progression de la maladie après au moins 6 mois de traitement standard (incluant stéroïdes, immunosuppresseurs, vasodilatateurs ou agents antifibrotiques). Les critères spécifiques incluent, sans s'y limiter : augmentation mRSS ≥ 5 points ou ≥ 25 % par rapport à la valeur initiale ; diminution absolue de la CVF % prédite ≥ 5 % ; diminution absolue de la DLCO % corrigée pour l'hémoglobine ≥ 10 % ; ulcères digitaux nouveaux ou aggravés après ≥ 3 mois de traitement par vasodilatateurs ; atteinte d'organe persistante ou récurrente nécessitant un traitement intensifié.
   • Définition de la MG réfractaire active : Se réfère aux patients atteints de MG généralisée répondant aux critères diagnostiques MGFA avec une activité persistante de la maladie (MGFA II-IV, QMG ≥ 12, ou MG-ADL ≥ 6), et incluant au moins l'un des éléments suivants : mauvais contrôle après au moins 12 mois de traitement standard (incluant au moins 2 immunosuppresseurs) ; nécessité de ≥ 2 traitements par immunoglobulines intraveineuses (IVIG) ou échanges plasmatiques au cours des 12 derniers mois pour contrôler les symptômes ; rechute avec prednisone ≥ 20 mg/jour ou réduction à < 10 mg/jour ; activité persistante ou récurrente de la maladie.

6. Les patients doivent répondre aux conditions suivantes concernant les médicaments concomitants :

   1. Les corticostéroïdes doivent avoir été utilisés pendant plus de 6 semaines avant le dépistage et à une dose stable de ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 14 jours avant l'administration d'EVM18001. Un traitement concomitant par corticostéroïdes topiques ou inhalés (ou autres immunomodulateurs) est autorisé ;
   2. L'utilisation continue pendant le traitement est autorisée si les antipaludéens (par ex., hydroxychloroquine, chloroquine, etc.) ont été démarrés ≥ 12 semaines avant le dépistage et maintenus à une dose stable pendant ≥ 8 semaines (dose maximale : hydroxychloroquine, 400 mg/jour ; chloroquine, 500 mg/jour).

7. Les examens lors du dépistage répondent à l'un des critères suivants :

   • LED : positivité des ANA sanguins, et/ou positivité des anticorps anti-ADN double brin, anti-Smith ;
   • MG : Séropositivité pour les anticorps anti-AChR ou anti-récepteur de la tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK).
8. Espérance de vie supérieure à 6 mois.

9. Réserve médullaire et fonction des organes normales :

   • Fonction médullaire : définie comme un nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L, nombre absolu de lymphocytes (NAL) ≥ 0,5 × 10⁹/L, hémoglobine (Hb) ≥ 80 g/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L. Les transfusions sanguines et facteurs de croissance ne doivent pas avoir été utilisés pour répondre à ces exigences dans les 7 jours précédant le dépistage d'éligibilité.
   • Fonction de coagulation : définie comme un rapport international normalisé (INR) ou temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN).
   • Fonction cardiaque : définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % évaluée par échocardiographie (ECHO).
   • Fonction pulmonaire : définie comme une dyspnée de grade ≤ 1 selon la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) et une saturation en oxygène (SpO₂) ≥ 92 % (oxymétrie de pouls) à l'air ambiant.
   • Fonction hépatique : définie comme une alanine aminotransferase (ALT) et aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, bilirubine totale < 2,0 mg/dL (bilirubine totale des participants au syndrome de Gilbert < 3,0 mg/dL).
   • Fonction rénale : définie comme une clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min sans assistance hydrique.

10. Participantes à l'essai en âge de procréer :

    • Test sanguin négatif pour la β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) au dépistage ;
    • Acceptent d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 12 mois après la dernière perfusion d'EVM18001.
11. Participant masculin à l'essai dont la partenaire est en âge de procréer, qui accepte d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et 12 mois après la dernière perfusion d'EVM18001.

Critères d'exclusion :

1. Maladies auto-immunes concomitantes nécessitant un traitement systémique.

2. La maladie auto-immune répond aux critères suivants :

   • LED : patients en crise rénale ;
   • MG : classification clinique MGFA type V ou en crise myasthénique ;
   • SSc : atteinte pulmonaire avec ILD sévère et HAP sévère, ou patients en crise rénale sclérodermique.

3. Existence de l'une des conditions suivantes :

   • Positivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)/anticorps de l'antigène central (HBcAb)/anticorps e (HBeAb)/antigène e (HBeAg) ;
   • Positivité pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ;
   • Positivité pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
   • ADN du CMV positif ou au-dessus de la limite de détection supérieure ;
   • Positivité pour l'antigène ou les anticorps de la syphilis.
4. Autres infections actives non contrôlées existant au dépistage.
5. Clairance de la créatinine < 50 mL/min.
6. Taux de filtration glomérulaire estimé < 45 mL/min/1,73 m² (calculé en utilisant l'équation de la créatinine MDRD de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration ; ou créatinine sérique > 2,0 mg/dL.
7. Antécédent de transplantation d'organe majeur (comme cœur, poumon, foie, rein) ou de transplantation de moelle osseuse/cellules souches hématopoïétiques.
8. Antécédent dans les 6 mois avant le dépistage de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes : insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV, infarctus du myocarde, angor instable, arythmie auriculaire non contrôlée ou symptomatique, toute arythmie ventriculaire, ou autre maladie cardiaque cliniquement significative.
9. Antécédent de saignement de grade ≥ 2 dans les 4 semaines avant le dépistage, ou nécessitant un traitement anticoagulant continu à long terme (comme warfarine, héparine de bas poids moléculaire, ou inhibiteurs du facteur Xa, etc.).
10. Antécédent dans les 24 semaines/6 mois précédents de maladie ou pathologie active sévère du système nerveux central, incluant, sans s'y limiter : accident vasculaire cérébral, anévrisme, épilepsie, convulsions/crises, aphasie, AVC, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome organique cérébral, ou troubles psychiatriques. Les patients stables seront évalués par l'investigateur pour l'éligibilité.
11. Diagnostic de tumeurs malignes dans les 5 dernières années. Sont exclus : cancer de la peau non mélanome traité par thérapie radicale, cancer de la prostate localisé, carcinome in situ du col de l'utérus confirmé par biopsie ou lésions intraépithéliales squameuses détectées par frottis cervical, et carcinome in situ du sein complètement réséqué.
12. Antécédent d'administration de vaccin vivant dans les 4 dernières semaines.

13. Avoir reçu l'un des traitements suivants :

    • Thérapie préventive avec des antirétroviraux oraux à courte durée d'action dans les 7 jours avant la première administration, ou thérapie préventive avec des antirétroviraux à longue durée d'action dans les 2 ans avant la première administration ;
    • Échange plasmatique, plasmaphérèse, ou hémodialyse dans les 14 jours avant le dépistage ;
    • Tout autre médicament d'étude clinique dans les 4 semaines avant le dépistage. Cependant, si le traitement de l'étude était inefficace ou la maladie a progressé, et qu'au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant le dépistage, l'inclusion est autorisée ;
    • Antécédent de transplantation de moelle osseuse, thérapie génique, thérapie cellulaire adoptive, ou tout type de thérapie par cellules CAR-T ;
    • Avoir déjà reçu tout produit mRNA-LNP ou autre médicament à base de LNP.
14. Incapacité à terminer le sevrage des médicaments de traitement précédent comme requis dans les 4 semaines avant la première administration, ou incapacité à maintenir des doses stables de médicaments concomitants pour les maladies auto-immunes.
15. Femmes enceintes ou allaitantes.
16. Allergie aux médicaments de support requis pour la gestion des toxicités de la thérapie par cellules CAR-T (par ex., tocilizumab).
17. Autres situations où l'investigateur juge que le participant à l'essai a une mauvaise observance ou est réticent ou incapable d'adhérer au protocole de l'étude.